新辅助化疗药物对乳腺癌患者肝功能及外周血常规的影响

陈娟娟，楚尧娟，王彦芳，杨 晰，孙 志，王 松

(郑州大学第一附属医院药学部，河南 郑州 450052)

近年来，我国恶性肿瘤的发生率和病死率不断上升，2015年我国新发肿瘤患者将近392.9万例，约233.8万例死于肿瘤，乳腺癌居于女性肿瘤发病的首位，2015年发病人数约为30.4万，给患者及其家庭带来严重的经济与心理负担[1-4]。化疗是肿瘤治疗的主要手段之一[5-6]。新辅助化疗具有缩小肿瘤、降低肿瘤分期、减少术后复发等优点，已成为乳腺癌的标准治疗模式[7]。目前临床常用的抗肿瘤化疗药物绝大部分属于细胞毒类药物，以细胞周期特异性和细胞周期非特异性方式直接杀伤肿瘤细胞。蒽环类属于细胞周期非特异性的细胞毒类抗肿瘤药物，其成员包括阿霉素、表阿霉素和柔红霉素等，已广泛应用于乳腺癌、白血病、卵巢癌、多发性骨髓瘤以及非小细胞肺癌等肿瘤[8]。蒽环类作为乳腺癌化疗中最常用的药物，在乳腺癌术前新辅助治疗、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要的位置，但临床上接受蒽环类化疗药物治疗的患者常伴有骨髓抑制、心肌损害等不良反应。关于蒽环类化疗药物在乳腺癌患者应用中对肝功能及外周血常规影响的报道较少见。本研究拟通过对乳腺癌患者行新辅助化疗过程中肝功能及外周血常规变化规律的分析，为探索合理有效的干预措施、提高乳腺癌患者化疗的效果提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料纳入患者均为按照2017年中国抗癌协会颁布的《乳腺癌规范化诊疗指南(2017年版)》诊断并经病理确诊的女性乳腺癌患者[9]。纳入标准：1)选择行表柔比星+环磷酰胺方案新辅助化疗且完成4个化疗周期的女性乳腺癌患者，年龄>16周岁；2)不伴有肝脏病变(包括酒精性肝病、病毒性肝炎、肝脏肿瘤等)；3)化疗前后均行肝功能及血常规检测。排除标准：1)合并有肝脏疾病的患者；2)在化疗过程中有严重不良反应而选择使用其他化疗药物的患者；3)合并有其他疾病的患者。

依据上述标准，回顾性收集2019年1月至9月就诊于郑州大学第一附属医院的68例女性乳腺癌患者的临床资料，患者年龄26～64(47.50±8.96)岁。收集临床资料包括患者的年龄、身高、体质量、治疗方式、化疗使用药物、化疗开始及结束时间等。分析化疗前后乳腺癌患者肝功能生化指标与血常规水平的变化情况。化疗前及每周期化疗后1周内患者肝功能及血常规指标正常范围：直接胆红素(0～6.8 μmol/L)、总胆红素(3.4～17.1 μmol/L)、总胆汁酸(0～10 μmol/L)、谷丙转氨酶(5～40 u/L)、谷草转氨酶(8～40 u/L)、碱性磷酸酶(40～150 u/L)、r-谷氨酰胺转肽酶(7～50 u/L)、白蛋白(35～55 g/L)、白细胞[(4～10)×109个/L]、红细胞[(3.5～5.5)×1012个/L]、血红蛋白(120～160 g/L)、血小板[(100～300)×109个/L]、中性粒细胞[(1.2～6.8)×109个/L]、淋巴细胞[(0.8～4.0)×109个/L]、单核细胞[(0.3～0.8)×109个/L]。

1.2 治疗方案新辅助化疗方案：注射用盐酸表柔比星(美国辉瑞制药有限公司，国药准字：H20000496，规格：10 mg)100 mg/m2，静脉滴注，d1；注射用环磷酰胺(德国Baxter Oncology Gmbh公司，批号：H20110407，规格：0.2 g)600 mg/m2，静脉滴注，d1；每21 d为1周期，共化疗4周期。化疗均同时使用注射用异甘草酸镁(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字：H20051942，规格：10 mL50 mg)进行预防性保肝治疗。

2 结果

2.1 乳腺癌患者化疗前后肝功能水平及其异常率比较在4个化疗周期中有35例(51.47%)患者有不同程度的脱发，42例(61.76%)患者出现恶心、呕吐等胃肠道反应。与化疗前比较，第1周期化疗后总胆红素、白蛋白水平有一定程度降低，化疗期间基本保持稳定，γ-谷氨酰转肽酶逐渐升高。与化疗前比较，化疗后总胆汁酸、谷丙转氨酶异常率明显增加，总胆汁酸由化疗前的10.3%增加至第4周期的27.1%(χ2=14.823，P=0.005)，谷丙转氨酶由化疗前的2.9%增加至第4周期的18.6%(χ2=9.615，P=0.047)。见表1、2。

表1 乳腺癌患者化疗前后肝功能水平变化趋势比较

表2 乳腺癌患者化疗前后肝功能指标异常率比较 %

2.2 乳腺癌患者化疗前后外周血常规水平及异常率比较与化疗前比较；化疗后红细胞、血红蛋白、淋巴细胞水平有一定程度降低，且随着化疗时间的延长逐渐降低，在化疗期间虽有下降趋势，但下降趋势不明显，基本保持稳定；血小板随化疗时间的延长逐渐升高；单核细胞水平波动较明显。与化疗前比较，化疗后红细胞、血红蛋白、血小板、淋巴细胞、单核细胞异常率明显增加，红细胞异常率由化疗前的3.0%增加至第4周期的28.8%(χ2=49.006，P<0.001)，血红蛋白异常率由化疗前的22.4%增加至第4周期的57.6%(χ2=26.681，P<0.001)，血小板异常率由化疗前的22.4%增加至第4周期的52.5%(χ2=27.580，P<0.001)，淋巴细胞异常率由化疗前的3.0%增加至第4周期的20.3%(χ2=16.248，P=0.003)，单核细胞异常率由化疗前的11.9%增加至第4周期的32.2%(χ2=20.092，P<0.001)。见表3、4。

3 讨论

新辅助化疗能够提高乳腺癌患者生存率，降低复发率和死亡率[10]。蒽环类药物疗效确切，相关不良反应可预测和预防。蒽环类药物是乳腺癌患者新辅助化疗的基石药物，在辅助治疗中的地位难以取代[11]。而关于新辅助化疗药物在乳腺癌化疗过程中对肝脏及外周血常规的动态变化的影响少见报道。

药物性肝损害在临床上越来越常见，给临床工作者带来严峻的挑战[12-14]。根据临床特点，药物性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和二者混合型[15-17]，其中肝细胞损伤型为主要临床类型。目前，乳腺癌患者化疗过程当中所出现的肝损害已经越来越受到关注，故在化疗前常规应用保肝药物以减少化疗药物带来的肝损害，但对使用保肝药物的效果报道较少。本文分析了乳腺癌患者化疗前及化疗过程中发生肝损伤情况，结果显示，化疗前后患者总胆汁酸、谷丙转氨酶异常率差异有统计学意义，说明在化疗前应用保肝药物在某种程度虽可减少肝损害的发生，但仍有部分患者效果不佳。可能原因是化疗后乳腺癌患者总胆汁酸异常率明显增加，胆汁酸本身具有细胞毒性，其大量积聚会导致肝细胞不同程度的损伤，进而影响胆汁酸和胆固醇的代谢，导致了肝损害的发生，这一现象应引起临床足够重视。

表3 乳腺癌患者化疗前后血常规水平变化趋势比较

表4 乳腺癌患者化疗前后血常规指标异常率比较 %

贫血是肿瘤患者在发病及治疗过程中较为常见的并发症，据国内相关报道证实，发生率约为39%～55%，其中女性的发生率约49.2%，男性约63.3%[18]。而在接受肿瘤综合治疗后的患者中贫血的发生率更高，具体发生率视肿瘤不同而有所差异。肿瘤患者贫血不仅引起患者主观上身体的不适和生活质量的下降，更重要的是其影响患者的治疗效果及预后。有研究[19]表明，贫血可以使肿瘤患者总体的死亡风险增加65%。

恶性肿瘤合并贫血者不仅影响患者的生活质量，而且促进肿瘤耐药和进展[20-21]。乳腺癌患者化疗过程中常出现各种并发症，外周血常规异常较常见。本研究结果显示，化疗后红细胞、血红蛋白、血小板、淋巴细胞、单核细胞异常率均明显增加。乳腺癌患者贫血发生率随着化疗周期的进行，呈递增趋势，临床医生应重视其变化规律，采取相应干预措施。在化疗过程中应重视乳腺癌患者外周血常规的异常，特别是贫血患者，应予以适当治疗以改善生活质量及化疗效果。