肾康灵对肾虚血瘀型慢性肾脏病2-4 期患者血TGF-β1和BMP-7 的影响

张 智

（济南市中医医院肾病科，济南 250012）

慢性肾脏病（CKD）2-4 期临床上属于慢性肾衰竭早中期，近些年采用慢性肾脏病进行慢性肾衰竭分期治疗更加严格、客观。慢性肾衰竭目前指慢性肾脏病2-5 期，慢性肾衰竭是指各种肾脏疾病持续发展的最终结局，临床表现为肾小球滤过率下降、体内代谢产物潴留、电解质和酸碱平衡紊乱，严重威胁患者的身心健康，如果病情得不到控制，只能采用肾脏替代治疗，给家庭和社会造成极大负担。因此，采用积极的治疗延缓慢性肾脏病2-4 期患者进入慢性肾脏病5期而必须采取肾脏替代治疗是目前研究的热点。相关文献研究显示[1]，慢性肾衰竭的病理变化为肾组织纤维化[2]。因此，阻止肾脏纤维化是缓解病情的必要途径。TGF-β1 是介导肾脏纤维化的关键因子[3]，BMP-7 是重要的抗纤维化因子，可以对抗TGF-β1 的致纤维化作用[4]，因此，调节TGF-β1 和BMP-7 平衡是抗纤维化治疗的重点。学者们通过大量研究证实，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/ARB 可以通过基因水平抑制生长因子的表达，延缓肾脏纤维化进程，临床应用可以改善慢性肾衰竭病情[5]。虽然以上研究已得到国内外许多实验的证实[6]，但单纯应用ACEI/ARB 在临床应用中取得的疗效仍不能使患者满意。济南市名老中医王济生教授根据多年经验研制成院内自制剂肾康灵，临床应用效果满意，为进一步证实肾康灵抗纤维化作用，本研究观察肾康灵对肾虚血瘀型慢性肾脏病2-4期患者肾损伤和纤维化因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016 年8 月－2018 年8 月在济南市中医医院肾病科进行治疗的慢性肾脏病2-4 期患者106 例作为研究对象，按照患者意愿分为2 组，对照组42 例，其中男23 例，女21 例，平均年龄（56.32±5.92）岁，平均病程（6.32±2.36）年，原发病：糖尿病肾病12 例，高血压肾小球硬化10 例，狼疮肾炎3 例，慢性肾炎15 例，其他2 例；慢性肾脏病分期：2 期16 例，3 期22 例，4 期4 例。观察组64 例，其中男36 例，女28 例，平均年龄（57.15±4.57）岁，平均病程（5.97±3.01）年，原发病：糖尿病肾病20 例，高血压肾小球硬化16 例，狼疮肾炎5 例，慢性肾炎20 例，其他3 例；慢性肾脏病分期：2 期22 例，3 期34 例，4 期8 例。纳入标准：1）符合参考 2012 年改善全球肾脏病预后组织对慢性肾脏病2-4 期诊断标准[7]；2）中医辨证依据 《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中相关标准拟定。血瘀证主症：腰部刺痛或者腰痛固定，舌有瘀斑、斑点或者呈紫暗色；次症：脉象细涩，肢体麻木或者肌肤甲错。肾虚证主症：脘胀或者纳少，疲倦乏力，腰脊酸痛；次症：夜尿多或者尿频，大便溏，舌苔薄白，舌质呈淡红色，脉细。排除标准：1）服用研究以外的中药进行治疗者；2）疾病进展迅速需要透析治疗者；3）有精神障碍，无法配合治疗者；4）依从性差，无法进行随访者。2 组患者性别、年龄、病程、病情等一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），本研究均征得患者同意，签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 2 组均给予基础治疗：低盐低脂优质低蛋白饮食，控制空腹血糖（FBG）≤7.0 mmol/L，血压≤130/80 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa），总胆固醇（TC）≤4.5 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL）≤2.5 mmol/L；在进行降压治疗时首先采用ACEI/ARB，血压允许时采用双倍治疗。观察组在基础治疗基础上加用肾康灵（主要成分黄芪、红参、枸杞、淫羊藿、丹参、当归、川芎、生大黄等，由本院制剂室提供），每次8 片，每日3 次。常规治疗3 月后进行评价。

1.3 评价指标 1）中医证候积分：对1.1 中主症及次症按照无、轻度、中度、重度分别评以0 分、1 分、2分、3 分，积分越高表示病情越重；2）肾功能评价：应用全自动生化分析仪测定Scr、BUN、根据2006 全国eGFR 课题协作组推荐的改良简化MDRD 方程[9]测定肾小球排泄率：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=175×血浆肌酐（Scr）-1.234×年龄-0.179×[0.79（女性）]；3）应用免疫酶联吸附法测定血清TGF-β1 和BMP-7。

1.4 安全性监测 治疗过程中定期检测患者肝、肾功能，血常规，尿常规，大便常规，心电图。

1.5 统计学方法 本研究中数据处理均采用统计学软件SPSS 13.0，2 组均数比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 2 组中医证候积分的比较 见表1。

表1 2 组中医证候积分的比较（） 分

表1 2 组中医证候积分的比较（） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.01，与对照组比较，△P ＜0.05

2.2 2 组肾功能比较 见表2。

表2 2 组肾功能比较（）

表2 2 组肾功能比较（）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05

2.3 2 组血清TGF-β1 和BMP-7 的比较 见表3。

表3 2 组血清TGF-β1 和BMP-7 的比较（） μg/L

表3 2 组血清TGF-β1 和BMP-7 的比较（） μg/L

注：与治疗前比较，# P ＜0.05

2.4 2 组不良反应 对照组有1 例患者因血肌酐增高超过30%，停用ARB，1 例患者因血钾增高停用ARB，均换用CCB(钙离子拮抗剂）继续降压治疗；观察组2 例患者因血肌酐增高超过30%，停用ARB，1 例患者因血钾增高停用ARB，均换用CCB 继续降压治疗；观察组服用肾康灵后大部分患者大便次数增多，均未腹泻，可以耐受，继续治疗，2 组未出现其他不良反应。

3 讨论

慢性肾脏病是临床上的一种常见病、多发病，如果无法在慢性肾脏病2-4 期对病情进行控制，病情持续进展进入慢性肾脏病5 期只能采用肾脏替代疗法。将会给患者家庭和社会带来极大的负担。因此，延缓甚至阻止慢性肾脏病进展是目前研究的热点。慢性肾脏病进展的病理基础是肾脏纤维化，TGF-β1 是导致肾脏纤维化最重要的因子，TGF-β1 可从多种途径促进肾脏纤维化。1）TGF-β1 可加速肾小球系膜细胞内蛋白质的合成，导致系膜细胞逐渐肥大[10]；2）TGF-β1 可以刺激细胞外基质成分mRNA 的表达，并减少降解胶原酶的表达，增加细胞外基质的合成，促进纤维化[11]；3）并且TGF-β1 可刺激炎症因子向细胞外聚集，进一步合成细胞外基质成分[12-13]，维持肾脏炎症并加速肾小球硬化。BMP-7 是 TGF-β1 超家族成员之一，二者通过相似的下游 Smad 信号通路，彼此反馈调节。因此，BMP-7 是重要的抗纤维化因子，对拮抗肾脏纤维化、维持肾脏功能具有重要作用[3]。BMP-7 抗肾脏纤维化作用，首先可以拮抗 TGF-β1 表达的上调，另外可以拮抗单核细胞趋化蛋白（MCP-1）的表达，下调前炎性细胞因子表达，阻碍炎症的浸润，从而减少了炎症介导的细胞外基质的生成，延缓了肾间质纤维化[14]。BMP-7 通过负反馈与 TGF-β1 在机体内保持平衡，当某种因素破坏这种平衡，BMP-7 无法拮抗TGF-β1，就会导致肾脏纤维化的发生[15]。因此。调节TGF-β1和BMP-7 的平衡可以延缓肾脏纤维化的进程。目前对于拮抗慢性肾脏病纤维化进展研究热点仍是ACEI（ARB）类药物，但临床效果仍不满意。

肾纤维化形成是一个漫长的过程，肾气为人体根本，随着病情进展肾气逐渐耗损，气化不足进一步产生湿浊、瘀血等病理产物[16]，实邪的产生进一步耗伤正气[17]。因此，肾脏纤维化是一个肾虚为本，实邪为标的状态[18-20]。慢性肾脏病属于中医学“水肿”“虚劳”“关格”等范畴，主要病位在肾，可以涉及脾、肝、肺、心、三焦等脏腑。慢性肾脏病病程绵长，久病入络，因此形成瘀血阻络，于疾病后期表现更为突出，瘀血又可阻滞三焦气血津液运行，从而形成湿浊水毒等病理产物，故肾虚血瘀为关键病机环节。肾康灵由我院肾病科创始人王济生教授根据多年临床经验研制而成，肾康灵具有补肾活血功效，方中黄芪、红参为君，补益肾气，淫羊藿、枸杞为臣具有补肾阳、肾阴的作用，形成肾脏阴阳双补，根据《理虚元鉴》理论，慢性肾脏病治疗应以通补结合为宜[21]，丹参、当归、川芎、大黄共为佐使，共奏活血化瘀、解毒降浊的功效。肾病科团队进行了多年的动物和临床试验，证实慢性肾衰竭采用肾康灵治疗可以改善肾功能、降低尿蛋白、减少细胞外基质的产生[22-23]。但是肾康灵抗纤维化机制，尤其是对纤维化因子平衡的影响，是否可以调节肾脏纤维化主要因子TGF-β1 和BMP-7 的平衡一直在研究中。本研究显示，观察组治疗后血清TGF-β1 明显降低（P＜0.05），BMP-7 明显升高（P＜0.05）。因此，肾康灵具有较明显的延缓慢性肾脏病纤维化因子平衡的作用，从而进一步改善临床症状和肾脏功能，值得临床推广应用。