理气化痰、和胃利胆中药治疗气滞型肝癌肝动脉化疗栓塞术后栓塞综合征

葛时序 ，于 倩，王亚华，李 辉，王 聃，孟 健，申 磊

（1.唐山市中医医院，河北 唐山 063000；2.辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110000；3.奉天中医院，沈阳 110000）

原发性肝癌的首选方案仍是手术治疗，但因肝癌症状比较隐匿，大多数患者发现时已错过最佳治疗期，其手术切除的比例较低，在肝癌规范化诊治指南中肝癌的肝动脉化疗栓塞术（TACE）被列为非手术疗法中的首选方法，临床疗效得到广泛认可[1]。但肝动脉化疗栓塞术后容易出现原发性肝癌动脉介入化疗栓塞术后综合征（post embolization syndrome，PES），表现为不同程度的恶心呕吐、发热、腹胀、腹痛等，严重影响患者的生活质量[2]。这些术后综合征严重影响患者预后、手术依从性及患者生活质量。西医主要以对症治疗为主，疗效不佳，费用较昂贵，近年来中医药在治疗这方面取得了较好的疗效，越来越被认可。笔者所在的团队长期致力于肝动脉化疗栓塞术的研究，针对肝动脉化疗栓塞术后患者“脾气虚弱、肝郁气滞、疏泄无权、肝郁化火，由气滞而血瘀”的病机特点，采用本院中药自拟方，通过理气化痰法治疗肝动脉化疗栓塞术后栓塞综合征，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年6 月－2019 年3 月唐山市中医医院肿瘤科肝癌患者72 例作为研究对象，所有患者均符合肝癌临床诊断，经病理学检验确诊。采用随机、双盲、平行对照原则，分为试验组与对照组各36 例。试验组男21 例，女15 例；年龄38～73 岁，平均年龄（61.75±6.84）岁；肿瘤临床分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期15 例；肝功能Child-Pugh 分级：A 级19 例，B 级17 例；KPS 评分（69.53±5.71）分；乙肝病史21例；单发病灶14 例，多发病灶22 例。对照组男22 例，女14 例；年龄44～75 岁，平均年龄（62.03±7.21）岁；肿瘤临床分期：Ⅱ期19 例，Ⅲ期16 例；肝功能Child-Pugh 分 级：A 级18 例，B 级18 例；KPS 评 分（69.83±5.64）分；乙肝病史20 例；单发病灶16 例，多发病灶20 例。2 组基线资料比较,差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《原发性肝癌诊疗规范（2011 年版）》[3]相关标准：1）临床诊断：①具有肝硬化及HBV/HCV 诊断依据；②典型原发性肝癌影像学特征；③血清甲胎蛋白（AFP）＜400 μg/L，排除妊娠、活动性肝病等其他原因导致的AFP 升高，影像学检查发现肝癌标志物阳性或肝癌特征的占位性病变，AFP ≥400 μg/L，持续升高超过4 周，排除其他原因导致AFP 升高，影像学检查显示肝癌特征占位性病变或可触及有大结节状、坚硬及肿大的肿块肝脏。2）病理诊断：肝组织学或细胞学检查确诊为原发性肝癌。肝癌分期根据《原发性肝癌诊疗规范（2011 年版）》[3]推荐的分期方案。肝功能分级根据Child-Pugh 分级。

1.2.2 中医诊断标准 符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]及《中医内科学》[5]相关标准，证候分类为气滞证。主症：右胁闷胀窜痛，肋下痞块，胸闷，喜太息，情志抑郁，易怒；次症：神疲乏力，食少纳呆，脘闷嗳气，恶心、呕吐、腹泻；舌脉：舌苔薄腻，脉弦。

1.3 试验病例标准

1.3.1 纳入标准 1）符合诊断标准；2）行肝动脉化疗栓塞术治疗，符合原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术适应证，临床分期Ⅱ或Ⅲ期，肝功能Child-Pugh 分级A级或B级；3）年龄18～75岁，预计生存期超过6个月；4）KPS 评分超过60 分；5）愿意接受中医方案疗法，依从性高，具备随访条件，签署知情同意书；6）近期未参与其他临床试验。

1.3.2 排除标准 1）合并肝动脉化疗栓塞术禁忌症；2）合并心、脑、肾等重要脏器严重疾病或精神障碍疾病；3）合并严重并发症；4）合并严重感染或凝血功能障碍；5）继发性肝癌或合并其他恶性肿瘤；6）治疗过程中使用其他影响疗效的药物；7）妊娠或哺乳期妇女。

1.4 方法 2 组在行 肝动脉化疗栓塞术 治疗后，对照组常规使用予硫普罗宁护肝、头孢硫脒抗感染等对症治疗；试验组在对照组治疗基础上加理气化痰、和胃利胆中药治疗。组方以四逆散和二陈汤加减：柴胡15 g，茯苓15 g，半夏10 g，陈皮10 g，枳实10 g，竹茹10 g，黄芩15 g，川楝子10 g，延胡索10 g，炙甘草6 g。加水700 mL 浸泡30 min，煮沸后文火煎煮至300 mL，分早晚2 次温服，疗程为1 个月。完成治疗后评价临床治疗效果，并随访1 年。

1.5 观察指标 1）观察肝动脉化疗栓塞术后发热、恶心呕吐、腹部疼痛、失眠、乏力等术后综合征症状表现，按具体各个症状划分标准进行分级，分别为正常、轻度、中度和重度。2）治疗前、治疗后30 d 分别对气滞证症状进行分级量化（正常、轻度、中度和重度），标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》，以0～3分四级评分法进行积分，总得分相加为中医证候积分；3）在治疗前、治疗后 30 d 应用 KPS 评分量表（KPS评分，即Karnofsky，KPS）测评生存质量改善情况，0～100分，评分越高表明越佳。4）治疗前、治疗后30 d 分别使用URIT-8020全自动生化分析仪进行肝功能检测，主要指标包括ALB、ALT、AST、TBIL。

1.6 统计学方法 使用SPSS 21.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较使用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用%表示，采用χ2检验。

2 结果

2.1 术后2 组症状分级及分度比较 2 组发热、恶心呕吐、腹部疼痛、失眠乏力等化疗的术后综合征发生情况有明显差异（P＜0.05），见表1。

2.2 2 组治疗前后生存质量改善对比 2 组治疗后与治疗前比较均有明显差异（P＜0.05），治疗后2组相比较，试验组显著高于常规组（P＜0.05），见表2。

表1 术后2 组症状分级及分度比较（n =36） 例

表2 2 组治疗前后 KPS 评分比较（，n =36）

表2 2 组治疗前后 KPS 评分比较（，n =36）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05，与对照组比较，△P ＜0.05

2.3 2 组患者肝功能比较 治疗后2 组ALB 水平降低（P＜0.05），ALT、AST、TBIL 水平升高（P＜0.05），且试验组ALB 水平高于对照组（P＜0.05），ALT、AST、TBIL 水平低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组患者治疗前后肝功能指标比较（，n =36）

表3 2 组患者治疗前后肝功能指标比较（，n =36）

注：与对照组比较，# P ＜0.05

3 讨论

原发性肝癌病死率高，全球位居第六位的恶性肿瘤，在我国的发病率已上升至恶性肿瘤第3 位[6]。但肝癌的症状比较隐匿，多数肝癌患者发现较晚，失去最佳手术治疗时机[7]。近年来，肝动脉化疗栓塞术在肝癌非手术治疗中优势逐渐突出，但亦有其弊端，如术后容易出现栓塞术后综合征。如何进一步降低肝动脉化疗栓塞术后栓塞综合征的发生，降低化疗药物的毒副作用，提升治疗效果是临床研究的重点[8]。KPS评分，得分越高，提示健康状况越好。在本次研究中，治疗前2 组的 KPS 评分无明显差异（P＞0.05），治疗后2 组相比较，试验组显著高于常规组（P＜0.05）。说明中药可以改善患者的健康状况，提高患者对化疗不良反应的忍受能力。

中医药在肝癌辅助治疗中发挥越来越重要的作用[9]。癌病的基本病机无外乎气郁、正虚、痰瘀，治疗的攻与补，病理属性为本虚标实，因虚致病[10-14]。在现行的肝癌中药治疗观点中，有一种治疗方案是复旦大学肿瘤医院为代表的健脾理气和胃的治疗方案[15-18]。所谓“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，因此顾护脾胃影响肝病转归。但胆气通达亦重要，是治疗肝病的重要手段，可以作为治疗肝病的另一个尝试，临床中也收到不错的治疗效果。笔者根据多名名老中医及自身临床经验发现，栓塞术后综合征患者多具备“肝郁气滞，痰湿内生，中焦气机升降失常”的病机[19]，根据这一病机，尝试用理气化痰、和胃利胆法，组方以四逆散合二陈汤化裁。本次研究以理气化痰、和胃利胆为治法治疗肝动脉化疗栓塞术后综合征取得良好的效果。研究结果表明，试验组栓塞术后综合征发生情况明显低于对照组（P＜0.05），证实理气化痰、和胃利胆中药降低肝动脉化疗栓塞术后栓塞综合征有明显优势。ALT、AST 的持续升高提示肝实质损害严重[20]；TBIL 持续升高提示肝细胞变性坏死；ALB 是反映肝脏合成功能的指标。本次研究中，治疗后2 组ALB 降低，ALT、AST、TBIL 升高，提示肝动脉化疗栓塞术在杀灭肿瘤的同时会造成严重的肝损伤。试验组ALB 水平高于对照组（P＜0.05），ALT、AST、TBIL 水平低于对照组（P＜0.05），提示理气化痰、和胃利胆法具有降低肝动脉化疗栓塞术对肝损伤的作用。

综上所述，理气化痰、和胃利胆中药能够预防肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后栓塞综合征的发生，缓解临床症状，减轻化疗对肝脏的损害，有利于延长生存期。