维持性血液透析出现肝素诱导血小板减少症1 例

马 力 阎 军 王培红 张 强 何毅刚 刘 龙 闫 盛

1 太原市中心医院心胸血管外科，山西 太原 030000

2 太原市中心医院肾内科，山西 太原 030000

3 山西医科大学附属第二医院血管外科，山西 太原 030000

维持性血液透析目前是肾功能衰竭终末期患者的主要治疗方法。在血液透析过程中，肝素药物是主要的抗凝药物，而在使用过程中肝素诱导血小板减少症（heparininduced thrombocytopenia，HIT）是其严重的不良反应之一，对患者的预后造成严重的影响，严重者甚至导致死亡。目前研究显示10%血液透析患者血浆中存在HIT 抗体，而HIT 发生率为0.5%～5.0%[1-2]。本研究探讨1 例维持性血液透析过程中出现HIT 患者治疗过程，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，73 岁，于2017 年9 月无明显诱因出现纳差，伴恶心、呕吐，呕吐物为食糜，无发热、腹痛、腹泻等症状，就诊于当地医院诊断为“慢性肾功能不全”，给予海昆肾喜胶囊、尿毒清颗粒、利尿等对症治疗后上述症状缓解。2018 年2 月再次出现上述症状，就诊当地医院，诊断为慢性肾衰竭（chronic renal failure，CKD）5 期、肾性贫血、2 型糖尿病、糖尿病肾病（V 期）。2018 年3 月7 日于当地医院行右股静脉插管开始规律有肝素血液透析（3 次/周），当日查血常规显示红细胞：2.68×1012/L，血红蛋白：65 g/L，血小板：215×109/L；透析过程中右下肢逐渐出现肿胀，考虑股静脉插管阻碍回流，未予诊疗；在首次接触肝素第10 天（3 月17 日）时，再次进行有肝素的血液透析过程中，患者突发寒战、发热、大汗淋漓、呼吸困难等急性全身反应不适，及时停止血液透析，给予吸氧、补液、地塞米松等对症治疗，上述症状有所好转；急查血常规显示红细胞： 2.25×1012/L，血红蛋白：65 g/L，血小板： 23×109/L，D-二聚体：10.59 ng/ml。双下肢深静脉超声提示右侧股总、股浅静脉、股深静脉、腘静脉及肌间静脉血栓形成。当时考虑导管相关下肢深静脉血栓形成，给予依诺肝素6 000 IU，每12 h 抗凝。因患者贫血、血小板明显降低，给予输注悬浮红细胞4 IU和血小板4 IU，监测血常规、凝血变化，继续规律有肝素血液透析，在此过程患者右下肢肿胀进行性加重，并出现精神萎靡症状。3 月22 日拔除股静脉鞘管，停止血液透析出院，3 月24 日就诊于太原市中心医院肾内科进一步治疗。追溯病史：既往患有高血压20 年，血压最高200/120 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），目前口服降压药血压控制尚可；2 型糖尿病10 余年，胰岛素控制血糖尚可，余无殊。入院查体，血压：155/97 mmHg，心率：89 次/分，贫血貌、睑结膜苍白、心肺腹无殊，双下肢可凹性水肿，右下肢为著，左、右膝上15 cm 腿围分别为38 cm 和42 cm，左、右膝下10 cm 腿围分别为29 cm 和32 cm，四肢肌力正常，右肌张力略高。入院诊断： CKD5 期、肾性贫血、2 型糖尿病、糖尿病肾病（V期）、糖尿病视网膜病变、高血压3 级（极高危）、右下肢深静脉血栓形成。

入院后完善相关检查、检验，给予降血压、补液、保肾等对症治疗，未给予抗凝治疗。于3 月26 日因下肢深静脉血栓形成转心胸血管外科行下腔静脉滤器植入术。分析患者整体治疗过程，发现患者透析前血小板正常，有肝素抗凝透析10 天后急剧下降；停用肝素药物，血小板有上升趋势，考虑HIT 发生可能。根据血小板减少的数量特征（thromboeytopenia）、血小板减少的时间特征（timing of platelet count fall）、血栓形成类型（thrombosis）及其他导致血小板减少的原因（other cause of thrombocytopenia）四个要素构成的验前概率评分（4Ts评分），4 项评分相加，根据评分诊断HIT 可能性：6～8分，高度怀疑；4～5 分，中度怀疑；0～3 分，轻度怀疑，见表1。临床诊断为Ⅱ型HIT。3 月27 日开始阿加曲班抗凝（0.9%氯化钠注射液100 ml+阿加曲班注射液10 mg，每隔12 h，3 小时静脉滴注完成），期间定期监测血常规、凝血变化。使用阿加曲班1 周后患者右下肢肿胀明显缓解，可下地活动。因考虑血液透析使用肝素类药物的风险，肾内科采取腹膜透析。待血小板上升至168×109/L，置入腹膜透析管，同时术后桥接华法林抗凝至国际标准化比值在2.0～3.0 之间停止使用阿加曲班使用，出院前行右下肢静脉超声提示血栓呈中高回声，考虑为陈旧性血栓，部分管腔再通，D-二聚体恢复已正常范围，患者出院后继续行腹膜透析，定期监测血常规、凝血、下肢深静脉超声，随访2 年，未见血栓复发。

表1 4Ts 评分系统

2 讨论

HIT 发生与肝素药物剂量、给药方案无关，主要与肝素类型有关，普通肝素发生率较低分子肝素高[3]。根据发生机制不同，临床上将HIT 分为两型，Ⅰ型为良性反应型，为非免疫介导型发生率为10%～20%，一般血小板下降不低于100×109/L，不会发生出血和血栓形成的风险，无需停用肝素动态观察患者病情变化；Ⅱ型为免疫介导型，具体机制为血小板释放的PF4 与肝素分子结合形成PF4-肝素复合物，刺激免疫细胞释放抗PF4-肝素复合物抗体，即HIT 抗体，随着抗体浓,不断升高，其不断结合血小板HIT 抗体受体，激活血小板形成微栓子；另一方面刺激单核细胞释放组织因子激活凝血途径形成凝血酶，从而导致血栓形成。临床表现为在使用肝素5～14 d 后血小板降低，且血小板下降幅度常大于50%，血小板计数绝对值一般不低于20×109/L，部分HIT 患者合并动、静脉血栓形成称为肝素诱导血小板减少症和血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis,HITT）[1]。

实验室检测方法常用5-羟色胺释放试验和肝素诱导的血小板活化试验，因上述两种试验敏感性和特异性高，被认为是临床检验的“金标准”[4]。 但因其检测过程复杂、技术要求高、成本高、耗时长等劣势，目前国内临床开展较少；另一类为HIT 抗体检测，目前有多种基于不同原理的抗体检测试剂盒，临床多采用标准酶联免疫吸附测定，其检测敏感性较高，抗体检测阴性预测值近100%，可作为HIT 疑似患者的排除诊断工具[5]。一项研究将上述使用PIFA®肝素/PF4 快速检测试剂盒与酶联免疫吸附测定进行比较显示，两者血清抗体测量的特异度为98.1%，敏感度为91.3%，检测结果类似[6]，但该试剂盒与酶联免疫吸附测定检测方法比较，为床旁检测，更简单操作，能够快速诊断HIT 抗体存在，用于指导临床诊断，尤其是排除诊断。但因其抗体检测受免疫球蛋白A和M 抗体的影响，特异性相对差一些[7]，如单纯依靠抗体检测诊断为HIT，可能导致过度诊断。一项meta 分析4Ts 评分为6～8 分时，HIT 发生可能性为64%（95%CI：40%～82%）[8]。因此，在无功能分析实验的情况下，应联合临床症状、4Ts 评分和HIT 抗体检测综合考虑,来有效识别和指导临床治疗，其准确率达90%以上[9]。

因该患者抗体阳性，无法排除HIT 诊断。虽无进行功能分析实验检测，但结合患者4Ts 评分为7 分、HIT 抗体阳性及肝素使用前后血小板变化和血栓变化情况，从临床上诊断Ⅱ型HIT[10]。临床上高度怀疑HIT 时，停用肝素类药物而采取非肝素类抗凝药物治疗[10]。替代抗凝药物包括达那肝素、比伐卢定、阿加曲班、磺达肝癸钠、新型口服抗凝药物、华法林等[1,3,11]。该患者因合并CKD5 期，新型口服抗凝药物、磺达肝癸钠、达那肝素，通过肾脏代谢而不被推荐使用；比伐卢定在肾功能衰竭患者中，出血风险增加，因而未被使用。最后根据美国胸内科医师学会发布的第 9 版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》（ACCP-9）南，建议使用阿加曲班作为抗凝治疗，且血小板计数未恢复正常之前不应使用华法林，如已使用华法林，应停用并给予维生素K 输注拮抗其效应；当患者HIT 病情得到控制，血小板数量恢复正常时，可以考虑重新使用华法林[3]，故本患者采用阿加曲班至血小板150×109/L 以上桥接华法林长期抗凝治疗，避免早期使用华法林至血小板继续下降。

综上所述，对于在长期维持血液透析的患者，应该动态监测血小板计数变化，早期识别HIT 的发生；对于疑似HIT 患者应该进行4Ts 评分；如评分中、高度患者，建议行HIT 抗体检测，进一步明确诊断；高危或者确诊患者停止肝素使用，阿加曲班可作为替代抗凝药物使用。