一代EGFR-TKIs联合化疗对两种EGFR经典突变非小细胞肺癌的疗效比较

李梦依，杨玉丹，马青青，高明

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450000)

肺癌是目前世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者占肺癌总数的80%～90%。多数NSCLC在确诊时已处于晚期。对晚期NSCLC治疗方案的选择一直是临床研究的重点及难点。既往培美曲塞与铂类联合化疗因其较好的临床疗效被用作晚期NSCLC一线化疗及一线化疗后的维持治疗[1]，但化疗后容易出现远处转移、局部复发、部分疗效不显著及全身毒副作用等问题。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在NSCLC中高表达[2]。有研究显示，50.2%的晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突变[3]。对EGFR基因扩增阳性的肺腺癌患者，一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)在无进展生存期(progress-free survival，PFS)、疾病客观缓解率(objective response rate，ORR)方面均优于化疗组[4]。一代EGFR-TKIs开启了精准靶向治疗的先锋，在NSCLC中的一线标准治疗地位也由此被奠定。

目前，一代EGFR-TKIs是治疗EGFR基因突变的NSCLC的常用药物[5]，但治疗9.2～14.7个月后EGFR基因的获得性耐药突变限制了其在临床上的应用。三代EGFR-TKIs是使用一代EGFR-TKIs出现获得性耐药突变后的常用选择[6]，但对于初诊时即选用三代EGFR-TKIs的患者在出现耐药后或将无药可用。有研究表明，EGFR-TKIs联合化疗对携带EGFR基因突变的NSCLC患者的疗效更佳[7]。常见的EGFR基因突变类型为19外显子缺失突变(19Del突变)和21外显子L858R点突变(21L858R突变)，称为经典突变，占50%～90%，但EGFR-TKIs联合化疗对EGFR基因19Del突变的NSCLC患者和EGFR基因21L858R突变的NSCLC患者的临床疗效可能不同。本研究比较一代EGFR-TKIs联合化疗对两种EGFR基因经典突变NSCLC的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年4月至2019年12月郑州大学第一附属医院肿瘤科收治的34例携带EGFR经典突变而其他基因突变为阴性的晚期(ⅢB期或Ⅳ期)NSCLC患者。按基因突变种类将患者分为两组，即EGFR基因19Del突变为A组(18例)，EGFR基因21L858R突变为B组(16例)。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准。患者及家属在接受治疗前均签署知情同意书。A组：男9例，女9例；年龄<65岁11例，≥65岁7例；临床分期为ⅢB期4例，Ⅳ期14例；有吸烟史3例；脑转移6例。B组：男8例，女8例；年龄<65岁8例，≥65岁8例；临床分期为ⅢB期3例，Ⅳ期13例；有吸烟史3例；脑转移9例。A组性别、年龄、临床分期、吸烟史及脑转移情况分别与B组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准 (1)经病理学确诊的手术不可切除的晚期(ⅢB期或Ⅳ期)NSCLC，经二代测序(NGS法)检测到EGFR基因19Del突变或EGFR基因21L858R突变，其他基因突变均为阴性；(2)初治或曾接受过化疗但已从过去任何一次化疗的毒副反应中恢复；(3)根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评估至少含1个可测量病灶；(4)ECOG体力状况评分为0～1分；(5)年龄≥18岁，性别不限；(6)规律随访，依从性良好，临床资料完整；(7)对化疗药及靶向药物有较好的耐受性，至少接受4个周期的化疗，每天规律口服靶向药。

1.2.2排除标准 (1)既往曾确诊或者治疗过的其他恶性肿瘤；(2)有神经疾病或精神病史；(3)已知具有严重或未能控制的基础疾病；(4)存在化疗禁忌证。

1.3 治疗方法给予所有患者化疗联合口服一代EGFR-TKIs治疗。一代EGFR-TKIs：埃克替尼(贝达药业股份有限公司，国药准字H20110061)每次125 mg，每日3次，或吉非替尼[齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20163465]每次250 mg，每日1次。根据患者耐受情况选用培美曲塞联合洛铂进行化疗。培美曲塞(齐鲁制药有限公司，国药准字H20060672)500 mg·m-2，第1天静脉滴注；洛铂(海南长安国际制药有限公司，国药准字H20080359)40 mg，第1天静脉滴注。21 d为1个周期，最多6个周期后改为每周期使用培美曲塞500 mg·m-2第1天静脉滴注的单药维持治疗，直至患者不能耐受或因疾病进展而终止治疗或死亡，观察评价临床疗效。

1.4 疗效观察治疗前对患者进行基线评估，采用胸腹部CT及全身骨扫描评估颅外病灶，选用MRI评估颅内病灶。根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价疗效，包括完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)为CR率与PR率之和。随访记录PFS和不良反应。每2个化疗周期采用影像学检查评估临床疗效。每周期化疗前1 d、第7天及第14天复查血常规、肝肾功能。通过在院观察及电话沟通方式获得患者不良反应的相关资料。随访记录至患者不能耐受或因疾病进展而终止治疗或死亡，随访截止到2019年12月31日。研究终点：主要终点为中位PFS和1 a PFS率，次要终点为ORR。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件处理数据。计数资料以频数和率(%)表示，组间比较采用Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较生存率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应两组患者均未发生≥3级的胃肠道反应。两组不良反应(骨髓抑制、≥3级骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能受损、≥3级肝功能受损)发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组不良反应发生率比较[n(%)]

2.2 临床疗效(1)治疗后，A组达到PR者16例，SD者2例，ORR为88.9%(16/18)；治疗后，B组达到PR者4例，SD者12例，ORR为25.0%(4/16)。B组ORR低于A组(P=0.001)。(2)B组1 a PFS率[25.0%(4/16)]与A组[44.4%(8/18)]比较，差异无统计学意义(P=0.297)。(3)A组中位PFS为18个月(95% CI：15.72～20.28)，B组中位PFS为10个月(95% CI：8.38～11.62)。B组中位PFS短于A组(P=0.039)。见图1。

图1 EGFR基因19Del突变与EGFR基因21L858R突变

3 讨论

近些年来，新药物的研发上市使得NSCLC的精准靶向治疗方案趋于多样化。EGFR是人类表皮因子生长受体(human epidermal growth factor receptor，HER)的众多家庭成员之一，由胞外段的配体结合区、跨膜区及胞内酪氨酸激酶区组成。其激酶结构域是由18～24号外显子编码，调控肿瘤形成的过程，而突变主要集中于胞内编码结构域(外显子18～21)，其中以19Del突变和21L858R突变最常见。19Del突变是EGFR第746～752位密码子缺失突变导致编码蛋白部分氨基酸序列丢失，使受体ATP结合囊的角度发生改变。TKIs药物通过与ATP位点的竞争性结合发挥抗肿瘤的作用。21L858R突变为EGFR第858位密码子的错义突变，由R-亮氨酸代替原来的L-精氨酸。该突变位点与激酶活化环中高度保守的模体紧密相邻，增强了肿瘤细胞对TKIs的敏感性。

Lee等[8]对带有EGFR突变的NSCLC患者进行研究发现，单用EGFR-TKIs时，19Del突变的NSCLC患者预后好于21L858R突变的患者。本研究结果显示，接受一代EGFR-TKIs联合化疗的19Del突变的NSCLC患者PFS长于21L858R突变者，两组不良反应发生率无明显差别。无论单一EGFR-TKIs靶向治疗还是与化疗药物联合应用，对19Del突变患者的疗效均好于21L858R突变患者，可以推测这种疗效差异可能与基因突变位点本身的结构有关。有研究显示该疗效差异可能与初治NSCLC患者19Del突变与T790M耐药突变共存的概率低于21L858R突变有关[9]，更明确的原因还有待研究。本研究的不足之处为样本例数较少，需要更大的样本量进一步验证结果。在本研究中，采用靶向药物与化疗药物联合治疗患者，3级以上不良反应发生率较高。虽然经过对症处理后不良反应均得到缓解，但可能会影响该方案在临床上的推广。如何优化治疗方案及减少不良反应值得进一步探讨。

综上所述，一代EGFR-TKIs联合化疗治疗EGFR基因19Del突变NSCLC患者较EGFR基因21L858R突变患者的PFS更长。这一特征在临床用药及预测患者预后方面具有重要意义。