重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX方案治疗胃癌疗效的Meta分析

苏梅月，许先玲，陈 瑞

河南省人民医院，郑州 450000

胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，是癌症的第三大死亡原因，据美国《临床医师癌症杂志》统计数据显示，2018 年全球胃癌新增病例超过100 万，死亡人数约为78.3 万人［1］。就我国而言，2015 年胃癌新发病例约67.9万例，死亡病例为49.8万例［2］，发病率在恶性肿瘤中居第3位［3］。胃癌具有发病率高、早期诊断率低、死亡率高、5年生存率低等特点［4］，目前对于胃癌的治疗仍以手术治疗为主，且术后常辅以化疗以防止复发和（或）发生远处转移［5］。FOLFOX方案由奥沙利铂（L-OHP）、5-氟尿嘧啶（5-FU）与亚叶酸钙（LV）三种药物组成，是国际公认的胃癌一线化疗方案之一［4］和我国《胃癌诊疗规范（2018 年版）》推荐的胃癌常规化疗方案。恩度是一种国产新型人工合成的抗肿瘤血管生成药物［6］，通过抑制肿瘤新生血管的形成，最终达到抑制肿瘤生长和转移的作用［7］。已有研究表明，恩度可显著增强胃癌治疗效果、提高患者生活质量，同时具有可耐受的不良反应［8-10］。本研究通过Meta 分析明确恩度联合FOLFOX 方案对于胃癌患者的治疗效果，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、Elsevier、中国知网、万方、维普中文科技期刊等中英文数据库，检索时限均从建库至2019 年6 月5 日。英文检索词：recombinant human endostatin，Endostar，FOLFOX regimen ,Gastric can⁃cer，Stomach cancer; 中文检索词：重组人血管内皮抑制素、恩度、FOLFOX 方案、胃癌。文献检索采用主题词结合自由词的方式，同时对纳入文献的引文进行追溯，以扩大检索范围。

1.2 纳入与排除标准

文献纳入标准：（1）研究类型为临床随机对照试验；（2）研究对象：年龄≥18 岁，经病理学或细胞学确诊为胃癌的患者，分期不限；（3）肝肾功能、心电图无明显异常，未合并严重感染；（4）治疗组采用恩度+FOLFOX 化疗方案，对照组采用FOLFOX 化疗方案，恩度的剂量（7.5 mg/m2或15 mg/次）、给药方式与疗程相同。

文献排除标准：（1）未设对照组的研究；（2）合并其它恶性肿瘤的研究；（3）动物实验、重复发表、综述类、描述性研究；（4）数据缺乏或不完整的研究。

1.3 疗效判定指标与不良反应

近期疗效判定指标：参照WHO 关于实体瘤疗效评价标准，完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（par⁃tial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD），以CR+PR为有效。

不良反应指标：恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少、肝肾功能损伤与口腔黏膜炎等。

1.4 资料提取

由2 名研究者独立对数据库进行检索，然后按照纳入、排除标准分别对文献的标题和摘要进行筛选，对符合标准的文献进一步阅读全文，如遇分歧交由第三方研究者裁定。对最终纳入的文献进行数据提取，内容包括：作者、年份、治疗组与对照组例数、疗效判定指标、不良反应指标等。

1.5 文献质量评价

由2 名研究人员根据Cochrane 系统评价手册5.1.0［11］中的质量评价标准，对纳入的随机对照研究进行独立质量评价。其内容包括：随机方法、分配隐藏方案、实施者与参与者盲法、结果数据的完整性、选择性报告及其他偏倚来源等。完全满足上述标准、低度偏倚，质量为A 级；部分满足上述标准、中度偏倚，质量为B 级；完全不满足上述标准、高度偏倚，质量为C级。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件对资料进行Meta 分析。采用（2检验各研究间的异质性，若I2（50%，认为研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之采用随机效应模型，并对可能导致异质性的因素进行敏感性分析。结局指标采用相对危险度（relative risk，RR）与95% CI（confi⁃dence interval）表示。采用漏斗图和Egger’s 检验探讨所纳入文献的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索到相关文献204 篇，利用EndNote 剔重后得98 篇，阅读题目与摘要初筛获得文献39 篇，进一步阅读全文，排除研究类型、设计与结局指标不符的文献。最终纳入12篇文献，见图1。

2.2 纳入研究基本特征及质量评价

纳入的12项［12-23］RCT研究，共计793例患者，其中治疗组410 例，对照组383 例。本研究所纳入的文献质量均为B级。纳入研究的基本特征及质量评价，见表1。

图1 文献筛选流程与结果

2.3 总有效率Meta分析

对纳入的12项研究进行异质性检验，结果显示研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.57），故采用固定效应模型进行Meta 分析。恩度联合FOLFOX 方案治疗组有效率高于FOLFOX方案对照组，且存在显著性差异［RR=1.56，95%CI（1.36，1.78），P＜0.001］，见图2。

图2 恩度联合FOLFOX 方案治疗组与FOLFOX 方案对照组治疗胃癌总有效率的比较

2.4 近期疗效Meta分析

2.4.1 完全缓解CR

纳入的12项研究异质性检验结果显示纳入的研究间同质（I2=0%，P=0.96），采用固定效应模型进行Meta 分析。恩度联合FOLFOX 方案治疗组（21.95%）明显优于FOLFOX方案对照组（12.79%），差异具有统计学意义，［RR=1.76，95%CI（1.31，2.38），P=0.0002］，见图3。

图3 恩度联合FOLFOX 方案治疗组与FOLFOX 方案对照组完全缓解率比较

2.4.2 部分缓解PR

12 项研究异质性检验结果显示纳入的研究间同质（I2=0%，P=0.80），采用固定效应模型进行Meta 分析。恩度联合FOLFOX 方案治疗组有效率（43.41%）高于FOLF⁃OX 方案对照组（29.50%），差异具有统计学意义，［RR=1.47，95%Ci（1.21，1.77），P<0.001］，见图4。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

图4 恩度联合FOLFOX 方案治疗组与FOLFOX 方案对照组部分缓解率比较

2.4.3 疾病进展PD

纳入的12项研究异质性检验结果显示纳入的研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.98），采用固定效应模型进行Meta 分析。恩度联合FOLFOX 方案治疗组（11.71%）优于FOLFOX 方案对照组（28.98%），差异具有统计学意义，［RR=0.40，95%CI（0.29，0.54），P＜0.001］，见图5。

2.5 不良反应Meta分析

图5 恩度联合FOLFOX 方案治疗组与FOLFOX 方案对照组疾病进展率比较

分别对恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、腹泻、肝肾功能损伤及口腔黏膜炎等不良反应结局指标进行Meta分析，结果见表2。恩度联合FOLFOX 方案治疗组与FOLFOX 方案对照组在产生恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、腹泻、肝肾功能损伤及口腔黏膜炎等不良反应方面均无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

已有研究发现，肿瘤的产生、生长和转移扩散依赖于肿瘤组织的血管生成［24］，而血管内皮抑制素是在基质蛋白质中分离而来的内源性抑制血管生成蛋白［25］，是一种有效的内源性血管生成抑制剂，其通过下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、阻断新生血管生成［26］，对血管内皮细胞的迁移和增殖起抑制作用，并下调抗凋亡基因Bcl-2 和Bcl-xL 的表达，进而诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡［27］，最终抑制肿瘤生长。研究［28-29］发现，血管内皮抑制素抗肿瘤血管生成作用明显，且具有抑制单一靶点易发耐药性的优势。但天然血管内皮抑制素存在半衰期短的弊端，导致其临床应用受限［30］。而重组人血管内皮抑制素（Endostar，恩度）结构由β片层与基环构成，并含有2 个α螺旋［31］，是国内科学家对血管内皮抑制素N 末端附加9 个氨基酸，构建了双硫键而研发的新型抗肿瘤血管靶向药物，其通过延长血管内皮抑制素的半衰期［27,32］，增加其临床稳定性。相关研究［33］表明，恩度不仅能抑制肿瘤新生血管内皮细胞的迁移、诱导细胞凋亡，同时可调节蛋白水解酶活性。

表2 主要不良反应发生率Meta分析汇总表

图6 恩度联合FOLFOX 方案治疗组与FOLFOX 方案对照组总有效率漏斗图

通过对12 篇文献进行Meta 分析，结果显示重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX 方案治疗胃癌的总体有效率显著提高，且恩度联合FOLFOX 方案治疗组不良反应发生率相比FOLFOX 方案对照组无统计学差异。表明胃癌患者采用重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX 方案治疗可显著提升临床疗效，同时治疗所带来的不良反应未明显增加。这与相关研究具有一致性，如田小林等［34］采用恩度联合FOLFOX4 方案治疗30 例胃癌术后患者，通过随访发现，患者1年、2年生存率分别达93.3%与70%，且患者不良反应较轻，耐受性较好；范强等［20］通过对64 名晚期胃癌患者进行分组（观察组：32名；对照组：32名），进行2个周期的治疗，对照组患者给予FOLFOX 方案治疗：静脉滴注奥沙利铂（L-OHP），130 mg/m2，D1；静脉滴注亚叶酸钙（LV），100 mg/m2，D1-5；静脉滴注5-氟尿嘧啶（5-Fu），500 mg/m2，D1-5；观察组在对照组的基础上给予恩度15 mg/m2，第1～14 天连续给药，以观察恩度联合FOLF⁃OX 方案治疗晚期胃癌的疗效，结果发现观察组疗效显著优于对照组；陈映霞等［35］通过研究发现恩度联合FOLF⁃OX4 方案治疗晚期胃癌，具有显著疗效且未见化疗毒性增加，安全性高；徐建忠等［31］对32 例晚期胃癌患者的治疗发现，恩度联合FOLFOX4 方案在31 例可评估疗效的患者中，总有效率达到54.8%。因此恩度联合FOLFOX 方案治疗胃癌的总有效率提高，耐受性好。

本研究存在以下局限性，首先本研究最终仅纳入中文文献，可能存在文献纳入不足的情况；其次，纳入的部分文献随机方法不明确，未对患者实施盲法，未考虑到患者的肿瘤分期、等因素的影响，因此在今后的研究中仍需进一步探讨。

4 小结

重组人血管内皮抑制素（恩度）作为我国自主研发的抗肿瘤血管生成的药物，能够抑制T241成纤维细胞瘤、B16/F10 黑色素瘤以及EOMA 恶性血管内皮细胞瘤［27］，临床研究显示恩度联合化疗具有显著的效果。本研究系统总结了RCT 中重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX 化疗方案对于胃癌的治疗效果。根据对12项研究数据的分析，发现重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX 方案能显著提升胃癌的治疗效果，但鉴于胃癌患者癌症分期不同，今后仍需开展更多的相关研究，为胃癌患者的治疗提供依据。