糖皮质激素治疗3 例重/危重型COVID-19 患者有效性及安全性分析*

柯 英，王 静，蒋正方

四川绵阳四〇四医院1 临床药学部；2 神经外科，绵阳621000

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的疾病已对全球公共卫生构成重大威胁，世界卫生组织（WHO） 将其定名为COVID-19。COVID-19 的主要临床症状是发热和咳嗽，重症患者会出现急性呼吸窘迫综合征、凝血功能异常、多器官衰竭等并发症[1]。国家卫健委和国家中医药局联合印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案 （试行第7 版）》[2]（下称《诊疗方案》第七版）推荐对氧合指标进行性恶化、影像学表现进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（3～5 d）使用糖皮质激素，如建议甲泼尼龙剂量不超过1～2 mg·kg-1·d-1；但对于糖皮质激素的使用问题，学术界争议很大。目前没有循证医学证据支持应用糖皮质激素可改善重型COVID-19 患者的预后。

对此，本文以本院收治的3 例重/危重型COVID-19 患者为研究对象，分析探讨糖皮质激素治疗的有效性和安全性，总结临床经验，以期为重症病毒感染患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本院从2020 年1 月20 日收治第一例COVID-19 患者开始，截止3 月5 日，共收治15 例确诊患者，包括1 例重型和2 例危重型，其余12 例为普通型和轻型患者。3 例重/危重型COVID-19 患者 （分别称A、B、C）基本情况见表1。

1.2 研究方法

1.2.1 分析方法 回顾性分析3 例重/危重型COVID-19 患者的临床资料，包括流行病学史、临床资料、实验室指标、影像学检查以及激素使用情况等。COVID-19 诊断标准和治疗方法和出院标准参照《诊疗方案》第7 版[2]以及《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第2 版）》[3]。

1.2.2 有效性指标 ①患者的症状、体征；②血气分析、炎症因子等实验室指标变化；③激素使用后治疗反应：气紧改善与否，呼吸困难缓解与否，呼吸频率、血氧饱和度和氧合指数改善与否；④影像学改变：有无出现新的肺部或肺外病变，或胸部影像学是否进展；⑤是否插管和有创通气等。

1.2.3 安全性指标 ①潜在感染（结核和/或乙型病毒肝炎）是否被激活；②是否继发消化道溃疡及出血；③是否血糖升高；④是否继发细菌感染加重和/或霉菌感染；⑤是否出现精神异常；⑥病毒排出时间是否延迟；⑦住院时间是否延长。

表1 3 例患者基本情况

2 结果

2.1 糖皮质激素使用情况

3 名患者糖皮质激素的使用时机、用法用量、疗程等见表2。

2.2 有效性方面

3 名患者使用糖皮质激素一定疗程后，体温均恢复正常，气紧、呼吸困难均有改善。血气分析指标PO2、PaO2/FiO2均恢复至标准范围，炎症指标IL-6、PCT、CRP 均有下降，相关指标变化见表3。

3 名患者的肺部病灶均有所吸收，具体胸部影像学改变见表4。

2.3 安全性方面

3 名患者使用糖皮质激素后，患者B 出现了乙肝病毒被激活、且继发了霉菌感染，患者C 细菌感染加重，并出现躁动不安，患者A、B、C 均有血糖升高。见表5。

表2 3 例患者糖皮质激素使用情况

表3 3 例患者使用糖皮质激素前后实验室指标变化

表4 3 例患者使用糖皮质激素前后影像学变化

表5 3 例患者使用糖皮质激素后安全性指标

3 讨论

糖皮质激素（简称激素）曾广泛用于严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）疫情爆发时的药物治疗，而目前发表的SARS-CoV-2 感染相关文章中，有两篇研究显示分别有18.6%和44.9%的病人接受了激素治疗[4，5]，使用率较高；然而其安全性和有效性均有争议。WHO 指南建议来自于以下证据[6]：一项使用皮质类固醇激素治疗SARS 的回顾性研究表明，患者未获得生存益处，且提示可能出现股骨头缺血性坏死、精神异常、糖尿病和病毒清除延迟；激素对死亡率没有影响，但延迟了MERSCoV 的排毒时间。另外有关流感的系统回顾发现，使用糖皮质激素的死亡率和继发性感染的风险更高。此外使用激素还容易影响肾上腺皮质功能，导致低钾血症、高血糖等，因此除哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）加重、感染性休克等个体化原因外，一般不常规推荐使用激素。2020 年1 月，WHO 发布的有关《新型冠状病毒感染的临床管理指南》提出：除难治性脓毒性休克和明确诱因外，不建议使用激素作为新型冠状病毒后治疗的常规手段[7]。但后续若能有高质量的随机对照研究，且结果支持使用激素能够改善预后，则可遵循应用条件适当选用。

本次分析的3 例重/危重型患者激素使用后临床症状、氧合指数以及胸部CT 均有明显的改善，说明激素的使用发挥了一定的作用；但患者C 出现病情反复，并进行了气管插管，临床分析考虑与激素使用的时机和剂量把握不准有相关性。《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》[8]强调糖皮质激素应用需同时具备以下四个条件：①成人（年龄≥18 岁）；②经过聚合酶链式反应（PCR）或血清抗体确诊的新型冠状病毒感染患者；③症状（包括发热、咳嗽或其他相关感染症状）发生10 天以内，影像学证实为肺炎且快速进展；④静息未吸氧状态下，患者血氧饱和度 （SPO2）≤93%或呼吸急促 （呼吸频率≥30 次/分）或氧合指数≤300 mmHg。3 例重/危重型患者适应证是明确的。在使用疗程方面《诊疗方案》第七版指出：对于氧合指标进行性恶化、胸部影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活的患者，可酌情短期使用糖皮质激素（3～5 天），如甲泼尼龙剂量不应超过1～2 mg·kg-1·d-1。这3 例患者激素使用时间分别为7、11、15 天（见表2），普遍偏长，对于后期继发感染，延长排毒、住院时间有一定的影响（见表5）。另外，3 例患者激素使用前后炎症因子不高，提示未发生炎症因子风暴，此时是否为激素介入的最佳时机值得探讨。

3 例重/危重型患者激素使用后虽然均没有出现应激性溃疡或出血表现，但均出现了血糖升高；患者B 乙肝病毒被激活并继发了糠秕孢子菌毛囊炎；患者C 细菌感染加重并出现了异常躁动。3 例患者的排毒时间均＞35 天，其中患者B 排毒时间最长，为44.67 天；3 例患者住院时间也均超过1 个月，B 患者长达47.46 天。这与患者疾病的严重程度和自身免疫状态有相关性，但也不排除与激素使用有关。

总体而言，糖皮质激素的应用是一把双刃剑。在3 个病例中，重症患者的激素治疗获得了一定的病情改善，但其安全性也值得关注。临床应用需根据相关检验检查结果充分考虑激素应用条件，根据COVID-19 患者身体状态预估是否能从激素治疗中受益后，慎重选用。如：严重低氧血症的呼吸衰竭通常是由于胸腔内压力升高（有创通气期间）阻碍了心血管充盈而不是血管痉挛引起的。在这种情况下，激素治疗并无太大益处。WHO 新型冠状病毒临床管理专家组Russell CD 等[9]在Lancet 发表评论指出，临床证据不支持应用糖皮质激素来治疗新冠病毒所致肺损伤，甚至还可能有害。为了规范临床激素的使用，武汉同济医院赵建平等[8]也发表相关文章，为《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》提出修改建议，认为糖皮质激素在COVID-19 患者中应谨慎使用，严格把握适应症和剂量。

本次分析样本量偏少，不足以反映所有COVID-19患者的全貌，但对精准识别和判断可能从激素治疗中获益的病例，提供了一些参考数据，为后续这方面治疗积累了经验。