以降钙素原水平指导慢阻肺急性加重患者抗感染治疗的研究*

李 祥，蓝晓红，雷文婧，陈 颖，许 锐，陈曙东，臧菊香，周永刚**

东部战区总医院秦淮医疗区 1 药学科；2 神经内科，南京210002

慢性阻塞性肺疾病 （COPD） 急性加重（AECOPD） 最常见诱因是呼吸道感染，78%的患者有明确的病毒或细菌感染依据[1]，其它非感染性诱因包括吸烟、空气污染、吸入过敏原、外科手术、应用镇静药物、气胸、胸腔积液、充血性心力衰竭、心律不齐以及肺栓塞等。在众多的诱因中，如何鉴别细菌感染，目前临床主要依据《AECOPD 诊治专家共识（2014 年修订版）》以感染相关的临床症状为主的识别方法。而相关研究显示[2]，血清降钙素原（PCT）是广泛认可且应用的一种高效炎症标志物，较传统的白细胞（WBC）、C 反应蛋白（CRP）具有更高的敏感性和特异性[3]。本文通过PCT 水平与“共识”推荐的症状评估方法为主导的抗感染治疗策略的比较，旨在为临床AECOPD 患者合理使用抗菌药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 入组标准

（1）既往确诊为COPD，入院最近一次肺功能分级为中～重度患者；（2）符合COPD 急性加重的表现（以呼吸道症状加重为特征的临床事件，其症状变化程度超过日常变化范围）；（3） 排除近期胸部手术、甲状腺髓样细胞癌、其他呼吸系统疾病及心源性呼吸困难的患者。

1.2 一般资料

选取2016 年7 月～2019 年6 月因AECOPD 住院治疗的患者113 例。经医院医学伦理委员会审核批准，且入选患者已签署知情同意书。

将113 例患者按就诊顺序编号，并根据随机数字表法分为对照组（专家共识[1]指导组）60 例和治疗组（PCT 水平指导组）53 例。两组性别、年龄、体质指数、近期肺功能分级（主要评价指标为第1 秒用力呼气容积占预计值的百分比，即FEV1 占预计值%）等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 患者一般情况比较

1.3 治疗方案

对照组根据《AECOPD 诊治专家共识》推荐，符合以下三点之一，即采用相应的抗菌药物治疗：①在AECOPD 时，以下3 种症状同时出现：呼吸困难加重、痰量增加、痰液变脓性；②患者仅出现以上3种症状中的2 种、但包括痰液变脓性这一症状；③严重的急性加重，需要有创或无创机械通气[2]。临床症状稳定72 h 后停用抗菌药物。

治疗组根据PCT 不同水平启动抗感染治疗，PCT≥0.25 μg·L-1，行经验性抗感染；入院PCT＜0.10 μg·L-1，不给予抗菌药物；患者发病时间＜6 h 时PCT＜0.10 μg·L-1或入院时发病时间未明，PCT＜0.25 μg·L-1患者，予以观察，次日续测PCT，若PCT≥0.25 μg·L-1，行抗感染。治疗组患者分别于治疗开始后第1、4、7、10 天检测血清PCT 浓度。对于入院时已经应用抗菌药物的患者，PCT＜0.25 μg·L-1时停用已经使用的抗菌药物；其他患者与基线值比较，PCT 质量浓度下降＞80%，停用抗菌药物[4]。

1.4 观察指标

以抗菌药物使用率、抗菌药物使用时间、住院时间作为观察指标。

1.5 血清PCT 测定

空腹采取静脉血3mL，3000r·min-1离心10 min，分离血清，立即用双向侧流免疫法测定，仪器为Relia 降钙素原监测仪（深圳瑞莱生物工程公司），严格按操作规程操作。

1.6 统计学处理

采用SPSS13.0 软件进行统计分析，计量资料以均值±标准差（）表示，多组间比较采用方差分析；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况

对照组60 例中未使用抗菌药物7 例，使用抗菌药物53 例，其中抗菌药物使用时间≥14 d 的4例（1 例住院期间并发心衰，3 例动脉血气分析示Ⅱ型呼衰），具体使用时间分别为14、16、17、21 d。治疗组未使用抗菌药物11 例，全程监测PCT 均＜0.10 μg·L-1；使用抗菌药物42 例（入院时血清PCT≥0.25 μg·L-1共27 例，PCT＜0.25 μg·L-1共26 例，次日续测PCT≥0.25 μg·L-1共15 例），其中抗菌药物使用时间≥14 d 的5 例（1 例住院期间并发心衰、3例动脉血气分析示Ⅱ型呼衰、1 例出现脓毒血症），具体使用时间分别为15、15、17、19、26 d。见表2。

两组均根据临床症状予以相同常规治疗，包括吸氧（控制性氧疗1～2 L·min-1）、静脉化痰（氨溴索/溴己新）、口服止咳（棕色合剂/苏黄止咳胶囊）、吸入扩充支气管（沙丁胺醇/特布他林+异丙托溴胺+布地奈德/倍氯米松雾化吸入）、口服/静脉抗炎（泼尼松/泼尼松龙/甲泼尼龙）等。

2.2 两组抗菌药物使用率、抗菌药物平均使用时间、平均住院时间比较

表2 两组抗菌药物使用时间

治疗组抗菌药物使用率、抗菌药物平均使用时间、平均住院时间均较对照组显著降低（P＜0.05），见表3。

表3 两组抗菌药物使用率、抗菌药物平均使用时间、平均住院时间比较

3 讨论

感染是AECOPD 的重要诱因之一[5]。长期以来，国内对AECOPD 患者抗菌药物的使用率高达70%～85%[6]，多为经验性用药，且治疗周期长，极大增加了细菌耐药及二重感染的风险。在倡导合理使用抗菌药物、延缓细菌耐药的背景下，传统的给药策略面临着挑战。一般的感染鉴别方法，应用于AECOPD患者存在较大弊端。主要原因：①患者多为老年人，机体反应能力较差，常伴免疫功能低下，在急性加重期即使存在细菌感染，其体温、血象等感染相关实验室指标变化也不明显；②COPD 作为慢性支气管炎发展到一定阶段的产物，影像学对于陈旧感染病灶和新发感染病灶的甄别特异性不强；③细菌培养因其较低的检出率和较长的检测时限，远远不能满足临床的实际需要，经验性抗感染治疗是实际工作的常态。

因此，目前《AECOPD 诊治专家共识（2014 年修订版）》 推荐基于症状为导向的经验性抗感染治疗策略，在一定程度上提升了抗菌药物合理使用水平；但呼吸困难、咳嗽等症状并不是感染的特异性症状，用于此类患者感染的判断可能存在一定偏差。探寻敏感标志物，对于AECOPD 诱因的早期鉴别、指导临床合理用药具有重要意义。

PCT 是降钙素前肽糖蛋白，是在发生细菌感染时释放到血液的可溶性蛋白质[7]。正常状态下PCT在血清中的浓度较低，约为0.1 μg·L-1，机体发生细菌感染2～3 h 后PCT 即可开始升高，6～12 h 可达到峰值[8-12]，且明显高于病毒、非典型病原体（军团菌除外）和结核菌导致的感染[13]。Shimetani N 等[14]在PCT和CRP 判断细菌感染的研究中发现，PCT 是敏感性、特异性最佳的标志物，在早期诊断、判断预后等方面优于CRP。同时PCT 的血清浓度可能与微生物入侵的严重程度相关，目前已被作为细菌感染疾病的早期诊断、严重程度评价、预后判断和指导抗菌药物应用的重要指标[15]。

考虑到PCT 血清浓度与细菌感染发生的关系，本研究在入组时，对于发病时间＜6h 内PCT＜0.10μg·L-1的患者次日予以监测。结果显示，有15 例住院第二天血清PCT 水平≥0.25 μg·L-1。因此，在起病初期以及在住院期间病情发生变化时，应予持续监测PCT，以免耽误感染的治疗。

在PCT 判断细菌感染的折点选取上，主要综合以下研究结果。在呼吸系统感染中，PCT＜0.25 μg·L-1的患者中细菌感染的可能性较低[4]。刘盛盛等[16]研究显示：PCT≥0.25 μg·L-1开始抗感染治疗，PCT 组比常规组抗菌药物使用率降低19.8%，PCT 组抗菌药物使用时间、住院费用均明显低于常规组（P＜0.05）。因此，本研究以血清PCT≥0.25 μg·L-1为抗菌药物是否使用的判断折点。在排除其它可能导致血清PCT 升高的因素之后（如外科手术和创伤、器官移植、肾功能不全、肿瘤、血液病、自身免疫性疾病、胰腺炎等[4]），本次研究显示：治疗组与对照组比较，抗菌药物使用率无显著性差异（P＞0.05），因此，临床可借鉴“共识”推荐的对于感染经验性判断来把握初始抗感染的适应证，临床实际可操作性强，这对于一部分感染病情危重患者的即刻治疗具有重要意义。

在指导抗菌药物使用疗程方面，感染控制后PCT会很快降至正常，是停用抗菌药物的参考指标[17]。本研究采用住院期间持续监测的方式，对于入院时已经服用抗菌药物的患者，PCT＜0.25 μg·L-1时停用已经使用的抗菌药物；其他患者与基线值比较，PCT 质量浓度下降＞80%，停用抗菌药物[4]。本研究显示，治疗组抗菌药物平均使用时间、平均住院时间均较对照组显著降低（P＜0.05），与简榕等[18]根据血清PCT水平进行AECOPD 的抗菌药物管理时、可缩短抗菌药物使用时间的结论一致；在平均住院时间比较上，与马丽等[19]的研究结论相一致。

还有研究显示，革兰阴性菌（G-）感染患者血清PCT 水平显著高于革兰阳性菌（G+）感染，可能与G-菌在诱导全身性炎症反应时，可同时诱导内毒素释放，而后者又是PCT 产生的刺激因子相关[20，21]。近来国内一项大型多中心研究也显示，在884 例AECOPD 患者中，有331 例从痰液培养获得细菌124株（37.4%），其中78.8%为G-，最为常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，其次为流感嗜血杆菌；15%为G+[2]。本研究表明，治疗组PCT≥0.25 μg·L-1患者G-菌检出率为79.2%（42/53），与上述研究结论相似。因此，在经验性抗感染药物选择上宜侧重于抗G-药物。

本研究主要以中、重度AECOPD 患者作为研究对象，综合以上结论显示：PCT 水平可用于指导中、重度AECOPD 患者抗感染治疗，特别是在抗感染治疗疗程的把握上，具有较强优势；但此结论是否适用于轻度以及极重度AECOPD 患者，需要进一步研究。