药物、心理、物理和其他治疗对轻中度抑郁症患者的疗效比较：一项随机对照试验的Meta分析

温宇娇，郭珊珊，徐一凡，乔丹，孙宁，杨春霞，刘志芬

抑郁障碍(major depressive disorder，MDD)是一种以情绪低落、兴趣减退、思维迟缓为主要特征的常见慢性精神疾病，具有高发病率、高复发率、高自杀率等特点[1]。常见的MDD治疗方法有药物治疗、心理治疗、物理治疗和其他治疗。其中，抗抑郁药发展迅速，品种多达20余种，主要有西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、文拉法辛等。MDD患者可采用的心理治疗种类较多，常用的主要有精神分析疗法、认知行为治疗、人际心理治疗、心理音乐治疗等；常见的物理治疗方法有电休克治疗、经颅直流电刺激、经颅磁刺激等；其他治疗方法有运动治疗、针灸治疗、短信治疗等。本研究旨在对比心理、药物、物理和其他治疗4种方法对轻中度MDD患者的疗效，进而寻找最有效的治疗方法，为临床治疗提供可靠依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入和排除标准 纳入标准：①年龄18～60周岁，并符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4、5版(DSM-IV、DSM-5)、《国际疾病分类》第10版(ICD-10)、中国《精神障碍分类及诊断标准》第3版(CCMD-3)轻中度MDD诊断标准；②所设计的试验是随机对照试验(RCT)；③研究结果是随访后(6周)抑郁症状严重程度的改变；④原试验数据能提供明确的样本量、量表评分的平均数、标准差以及95%CI；⑤所有文献均已公开发表。排除标准：①非RCT试验(如综述、系统评价、病例报告、问卷调查等)及非临床试验(如动物实验、细胞实验等)；②治疗方法为自身对照试验，包括剂量、疗程等；③无本研究所需的相关指标；④不能排除其他器质性或药物引起的继发性抑郁症；⑤目前有严重自杀倾向或严重冲动倾向；⑥其他严重精神障碍病史；⑦有酒或其他物质依赖或滥用史；⑧有严重的躯体疾病及脑器质性疾病；⑨最近1个月内使用抗生素或益生菌治疗；⑩妊娠或哺乳期妇女。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 以轻中度抑郁症、治疗、mild to moderate depression、mild and moderate-grade depression、treat、treatment、therapy、cure为检索词，检索了Pubmed、Web of Science、Nature、Springer、中国知网数据库，限定时间为2000年1月1日至2019年6月30日。

1.2.2 文献编码 两位研究者根据纳入、排除标准对所选文献进行筛选，文献筛选完成后，对纳入Meta分析的文献进行如下编码：文献信息(作者名+文献时间)、RCT研究的分组情况(实验组/治疗组+对照组/安慰剂组)、样本容量、所选量表、随访时间、95%CI、发表偏倚。

1.2.3 统计学方法 采用Review Manager 5.3软件进行统计分析。异质性检验采用Q检验，P<0.10为研究间存在统计学异质性；采用I2作为衡量多个研究结果间异质性大小的指标。若多个研究之间无异质性，采用固定效应模型分析；若存在异质性则采用随机效应模型分析。本研究选用随机效应模型，结果采用异质性检验来验证模型的选择。

2 结果

2.1 文献选择 根据设定的检索词，从Pubmed(n=318)、Web of Science(n=71)、Nature(n=37)、Springer(n=11)、中国知网(n=212)数据库共检索与轻中度抑郁症患者治疗方法所有的相关研究资料649篇，排除重复项摘要155篇，阅读摘要排除不符合本研究内容的401篇，排除既往有躁狂发作的13篇，非RCT 17篇，没有平均数和标准差32篇，用Cochrane偏倚风险评估工具来评价文献质量。

文献质量评估由两名研究者独立完成，所有研究均采用意向分析方法，有31篇文献被认为存在偏倚的风险较低，并最终纳入Meta分析中。

2.2 异质性检验及发表偏倚检验结果 对单一治疗组、联合治疗组分别进行异质性检验，发现单一治疗组Q检验显著,表明Meta分析中单一治疗组研究的效应量是异质的；联合治疗组Q检验边缘显著,表明Meta分析中联合治疗组研究的效应量基本上是异质的。异质性检验的结果提示在单一、联合治疗组的研究中，以随机效应模型来进行Meta分析是准确的。见表1。

表1 效应量异质性检验结果

本系统评价以6周后的治疗疗效作为结局指标来观察31篇文献发表偏倚，涉及单一治疗和联合治疗的研究左右大致对称，提示纳入文献发表偏倚较小。

2.3 单一治疗组结果分析 单一治疗组共纳入27项研究，总例数为4 294例，治疗组与对照组(或安慰剂组)间的疗效差异有统计学意义(χ2=334.28，P<0.0001)。药物治疗组纳入19项研究[2-20]，总例数为3 255例，其与安慰剂组间的疗效差异有统计学意义(χ2=304.39，P=0.001)；心理治疗组共纳入5项研究[21-25]，总例数为752例，与对照组组间疗效差异有统计学意义(χ2=3.49，P<0.00001)；物理治疗组共纳入2项研究[10,16]，总例数为154例，与对照组组间疗效差异无统计学意义(χ2=2.65，P=0.64)；其他治疗组共纳入4项研究[14,26-28]，总例数为133例，与对照组疗效比较差异无统计学意义(χ2=15.9，P=0.41)。

在单一治疗组中，药物治疗[权重(Weight)=74.3%]的效果稍好于心理治疗(Weight=11.8%)、其他治疗(Weight=7.1%)和物理治疗(Weight=6.8%)。见图1。

图1 单一治疗组效应值分布图

注：Tau2、Chi2均为χ2检验值；df为自由度；I2为检验异质性大小的效应值

2.4 联合治疗组结果分析 联合治疗组共纳入4篇研究，总例数为339例，联合治疗组与对照组组间疗效差异无统计学意义(χ2=10.26，P=0.06)。药物和心理联合治疗组共纳入2项研究[29-30]，总例数为101例，与对照组组间疗效差异无统计学意义(χ2=1.46，P=0.15)；心理和其他联合治疗组共纳入2项研究[29,31]，总例数为64例，与对照组组间的疗效差异有统计学意义(χ2=0.15，P=0.0005)；药物和其他联合治疗组共纳入2项研究[29,32]，总例数为74例，与对照组组间疗效差异无统计学意义(χ2=0.17，P=0.79)。

在联合治疗组中，药物加其他治疗(Weight=42.3%)的效果稍好于心理加药物治疗(Weight=36.6%)和心理加其他治疗(Weight=21.2%)。见图2。

图2 联合治疗组效应值分布图

3 讨论

在临床研究中，对于MDD的治疗有药物、心理、物理和其他治疗几种手段，由于患者的个体差异，不同的治疗手段会有不同的治疗效果，因此寻找直接、高效的治疗方法是目前研究的重点。

联合治疗组的异质性检验边缘显著(P=0.07)，可能导致的原因是本研究纳入的中英文文献被试存在个体差异，比如年龄、性别、种族、受教育程度等都会对结果造成一定的影响；本研究所纳入的联合治疗研究较少，缺少其他联合治疗方法的研究，在所纳入研究中，心理和药物联合治疗组、心理和其他治疗组、药物和其他治疗组均仅有2项研究纳入。未来研究应纳入更多的联合治疗文献，以充实研究结果。31项研究结果经质量评估显示，不存在发表偏倚，风险评估较低。

本研究纳入的31项研究结果显示，在单一治疗组中，药物治疗的效果是显著有效的，这与Alamdarsaravi等[6]、Shahmansouri等[7]、曲珊珊等[14]的结果一致，他们的研究均显示单独的药物治疗效果优于对照组治疗。在联合治疗组中，与药物联合治疗的方法效果优于其他联合治疗方式，这与段冬梅等[29]、田辰辰[30]、Erbay等[32]的结果一致，均显示药物和心理联合治疗以及药物和其他方法联合治疗的效果优于其他联合治疗的方式。 《中国抑郁障碍防治指南》推荐，对于轻中度MDD患者可考虑单一使用心理治疗，若疗效不佳，则联合药物治疗。本研究与指南推荐结果不一致，可能的原因为本研究纳入有关心理治疗的文献仅有5篇，样本量为752例，相对于药物治疗(文献19篇，样本量为3 255例)而言，在整体中所占比重较轻。此外，所有研究均在不同的医院或研究所进行，各研究设定的纳入、排除标准不同，进而导致患者有很大的个体差异；不同研究机构的医疗水平、检测指标也不尽相同，这些差异均可能导致偏倚的产生。

本研究的不足之处：纳入的文献有限，无法对所有可能存在的亚组进行分析研究；纳入的研究中所选的测量工具不同，对于抑郁程度的评分是基于医生、患者的主观判断，易受到外界环境等的干扰；随着物理治疗和其他治疗手段的不断推进，未来应纳入更多的物理治疗与其他治疗的相关研究，使得研究结果能更深一步得到推广。