分泌雄激素的卵巢性索间质瘤10 例临床分析并文献复习

王美荣，王先令，郭清华，陈予龙，王 敏，窦京涛，巴建明，谷伟军，吕朝晖，陆菊明，母义明

1 解放军总医院第一医学中心 内分泌科，北京 100853 ；2 沧州市人民医院 内分泌科，河北沧州 061000 ；3 解放军总医院第二医学中心 国宾三科，北京 100853

性索间质瘤(sex cord stromal tumor，SCST)，起源于原始性腺中的性索和间质组织。由于性索间质可向多方向分化，故SCST 为单一或混合性成分肿瘤，包括性腺间质来源的颗粒细胞、卵泡膜细胞、纤维母细胞、支持细胞或间质细胞等发生的肿瘤，占卵巢肿瘤的2.06% ～ 3.4%[1-2]。其中，少部分卵巢性索间质肿瘤可分泌雄激素，故女性出现月经紊乱、痤疮、多毛、阴蒂肥大等雄性化表现。本文总结报道10 例分泌雄激素的SCST 女性患者，希望通过这些病例报道，提高对此病的鉴别诊断能力。

资料与方法

1 资料来源 选取2011 年3 月- 2019 年8 月于解放军总医院第一医学中心就诊的女性患者，查性激素提示睾酮升高，已排除多囊卵巢综合征、先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征等疾病，最终经手术后病理证实为SCST 的10 例女性患者作为研究对象。

2 研究方法 回顾性分析上述10 例病例资料。对首诊情况、确诊年龄、病程、临床表现、睾酮水平、影像学表现、病理及免疫组化结果进行临床分析。

3 统计学分析 一般描述性统计分析。

结 果

1 一般资料和临床表现 本组共10 例患者，确诊时年龄13 ～ 69 岁，平均年龄(38.40±20.08) 岁 ；年龄段分布：青春期(13 ～ 18 岁) 女性3 例，育龄期(31 ～ 42 岁) 女性4 例，绝经后(58 ～ 69 岁) 女性3 例 ；病程1 ～ 6 年，平均病程(3.00±1.83) 年。首诊情况：5 例首诊于内分泌科，5 例首诊于妇科；7 例青春期及育龄期女性因月经稀发或继发闭经首诊，3 例绝经后女性因男性化表现首诊。临床表现：10 例女性患者中，8 例多毛，3 例痤疮，5 例嗓音改变，5 例阴蒂肥大，2 例脱发。

2 实验室检查及妇科彩超 术前睾酮3.9 ～44.07 nmol/L( 正常值范围0.5 ～ 2.6 nmol/L)。8 例可经妇科彩超明确卵巢存在病变( 其中4 例经腹妇科彩超、3 例经阴道妇科彩超、1 例经直肠妇科彩超发现卵巢占位；7 例彩超表现为实性肿物，1 例为囊实性肿物，8 例彩超均提示可见血流信号)，2例因彩超、CT、MRI、PET/CT 检查均未见卵巢占位性病变行手术探查，术后病理结果证实为SCST。见表1。

3 巨检、病理及免疫组化结果 1) 巨检：10 例均为单侧卵巢肿物，直径为0.7 ～ 8.0 cm，平均直径(3.98±2.58) cm，其中9 例实性占位，1 例囊实性占位；2 例灰黄间灰白色切面，2 例灰黄间灰褐色切面，3 例灰白色切面，2 例灰黄色切面，1 例灰褐色切面；质地软、中等各5 例。2) 病理类型：均支持SCST，其中2 例为Leydig 细胞瘤，3 例间质黄体瘤，2 例非特异性类固醇细胞瘤，1 例粒层细胞瘤，2 例支持- 间质细胞瘤( 病理见图1)。3) 免 疫 组 化 ：9 例Inhibin-a(+)，6 例CK(+)，6 例Vimentin(+)，5 例CD56(+)，5 例CD99(+)，3 例Calretinin(+)，2 例Syn(+)，2 例Melan-A(+)，2 例PR(+)，2 例WT-1(+)，2 例AR(+)。

表1 分泌雄激素的卵巢性索间质瘤患者临床特点Tab. 1 Characteristics of women with androgen-secreting ovarian sex cord stromal tumors

4 随访 患者于术后第2 天复测睾酮水平0 ～6.51 nmol/L，术后1 个月复查睾酮均降至正常，除双侧卵巢切除的4 例患者，其余6 例青春期及育龄期女性的月经情况在术后3 个月均恢复正常。所有患者男性化表现较前缓解。

图 1 病例9的卵巢肿瘤病理(HE)：支持-间质细胞瘤Fig. 1 Pathological image of ovarian sex cord stromal tumor in case 9 (HE)：sertoli-stromal cell tumor

讨 论

女性出现月经稀发或闭经，及多毛、痤疮、阴蒂肥大等男性化表现而就诊，内分泌激素检查可发现雄激素升高。而女性雄激素升高的病因较多，一般需考虑以下疾病：1) 多囊卵巢综合征：女性最常见高雄激素血症病因。除月经稀发、闭经、不规则子宫出血等症状，还可伴有多毛、痤疮、睾酮升高，通常不超过正常范围上限的2 倍，妇科彩超示卵巢多囊样改变[3]。2) 先天性肾上腺皮质增生症：占高雄激素血症女性的1% ～ 10%。最常见于21α- 羟化酶缺乏症的女性患者，其中非经典21- 羟化酶缺乏症患者多因月经紊乱、不孕及男性化表现就诊，其血清硫酸脱氢表雄酮、睾酮显著升高，同时伴有17- 羟孕酮增高，中剂量地塞米松抑制试验可协助诊断[4-5]。3) 皮质醇增多症：少数肾上腺腺瘤或癌分泌雄激素，导致患者出现月经周期紊乱、多毛、痤疮、阴蒂肥大。测定血皮质醇水平的昼夜节律和24 h 尿游离皮质醇、大小剂量地塞米松抑制试验可确诊。4) 分泌雄激素的卵巢肿瘤：多因月经稀发或闭经、男性化表现就诊。由于肿瘤可以自主高分泌雄激素，睾酮水平常呈显著升高，且不受外源性地塞米松抑制。可通过妇科超声，卵巢CT、MRI，PET/CT 等影像学检查协助诊断，如高度怀疑此病，而无影像学证据，需行手术探查明确诊断。需要注意的是，本文报道的10 例高雄激素血症的SCST 患者，因月经稀发、多毛、痤疮等非特异性症状起病，5 例首诊于内分泌科，5 例首诊于妇科。其中1 例被误诊为多囊卵巢综合征接受达英-35 治疗，1 例被误诊为先天性肾上腺皮质增生症口服地塞米松治疗，1 例被诊断为月经紊乱口服雌孕激素治疗，还有2例因卵巢影像学未发现异常导致长期睾酮升高病因不明，而延误病情，最终通过手术探查行卵巢病理检查才明确诊断。综上所述，起病隐匿、症状不典型、发病率低、影像学表现不特异等特点，均可导致SCST 被误诊、漏诊，从而使病程延长，不能得到有效的治疗。

SCST 起源于女性卵巢中原始性腺的性索和间质，可各自形成颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、支持细胞瘤和间质细胞瘤，亦可混合构成，因此性索间质可向多方向分化，并根据病理结果进行分类。其中颗粒细胞、间质细胞可分泌雄激素，故其中一部分SCST 患者可出现高雄激素血症。本报道中的10 例患者睾酮数值差异较大，且与肿瘤大小无明显相关性，这也与孙爱军等[6]报道的结果一致。SCST 的发病机制目前尚不明确。有研究表明FOXL2 转录因子C134W 发生突变，或许是导致SCST 中成人型颗粒细胞瘤发生的原因[7]；Stewart等[8] 认为DICER1 基因突变不仅支持诊断卵巢支持- 间质细胞瘤，也是可能导致瘤体分泌雄激素的原因[9]；另外有些SCST 与一些特殊的综合征具有某种联系，如Meigs 或Gorlin 综合征( 纤维瘤)[10-12]，Ollier's 病或Maffucci's 综合征( 粒层- 卵泡膜细胞瘤)[13]，Peutz-Jeghers 综合征( 环管状性索瘤)[14]，这些均提示SCST 的发生与基因有着密切的关系。SCST 分类复杂、起病隐匿，无典型临床表现。少部分性索间质瘤分泌雄激素，出现月经稀发、闭经和( 或) 程度不等的男性化，或无任何症状，仅因发现腹部包块而就诊。如高度怀疑SCST，可进一步行经阴道或经直肠妇科超声进行筛查，文献[15-16] 报道卵巢CT、MRI、PET/CT 检查对SCST诊断及分型有一定的应用价值。病理是诊断的金标准，免疫组化对SCST 与其他卵巢肿瘤的鉴别诊断及预后判断具有重要价值，较传统的SCST 指标Inhibin-a、Calretinin、Melan-A、WT-1、CD99，敏感度更高，特异性稍差，联合检测意义优于单一指标[17]；最新研究报道SF-1 于卵巢间质细胞瘤呈高表达，而在卵巢其他原发性上皮性肿瘤如子宫内膜样癌和类癌中低表达[18]；Chen 和Yang[19]认为14-3-3 Sigma 可能是卵巢颗粒细胞瘤和类固醇细胞瘤诊断的特异性标志物。

本报道中有2 例患者虽无影像学检查证据，但高度怀疑此病，行手术探查后病理检查最终明确诊断。分泌雄激素的SCST 应首选手术治疗，而术后睾酮的测定可协助评估治疗效果。本报道中的女性患者均于术后第2 天复测睾酮，且较术前明显下降，最显著者从44.07 nmol/L 降至6.51 nmol/L，进一步支持卵巢肿瘤导致高雄激素血症的结论。术后随访患者对病情控制满意，月经紊乱、男性化表现明显改善。

综上所述，对临床出现月经稀发、闭经和( 或)男性化表现的女性患者，如睾酮显著高于正常，应考虑SCST 可能，同时行妇科影像学检查明确卵巢是否存在占位性病变，必要时需借助卵巢活检，明确诊断后，及时手术切除肿瘤可以缓解高雄激素血症表现，恢复青少年及育龄期患者正常月经。