胰腺纤维钙化性糖尿病长期误诊为1 型糖尿病1 例报告并文献复习

陈炯镇，李 佳，朱凯旋

解放军南部战区总医院 内分泌科，广东广州 510010

胰腺纤维钙化性糖尿病(fibrocalculous pancreatic diabetes，FCPD) 以往被认为好发于热带地区的发展中国家，曾被归类为营养不良性糖尿病，以区别于1 型糖尿病(T1DM) 和2 型糖尿病(T2DM)。患者多为青少年起病，有营养不良病史，血糖高、胰腺钙化、腹痛是诊断FCPD 的三联征，既往认为极少合并酮症，糖尿病自身抗体通常阴性。然而在临床工作中，我们遇到1 例反复酮症、抗体阳性、长期诊断为1 型糖尿病的患者，通过影像学检查、回顾病史等鉴别诊断，最终确诊为FCPD。现报告如下。

病例资料

患 者 男 性，30 岁， 广 东 籍， 因“ 口 干、 多饮、多尿、消瘦13 年，呕吐、腹痛2 周” 于2019年9 月5 日入院我科。患者于2006 年无明显诱因出现口干、多饮、多尿，消瘦，每日饮水量3 L 以上伴夜尿增多，每夜3 ～ 4 次，伴乏力、恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无四肢感觉异常，无视物模糊、头痛头晕等不适，当时查：血糖38 mmol/L，血酮体阳性，尿酮体4+ ；空腹C 肽0.07 nmol/L(0.37 ～ 1.47 nmol/L) ；血气分析酸碱度7.246 ；腹部超声：肝胆胰脾未见异常；诊断为“1 型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒”，予补液、胰岛素降糖等对症治疗后好转出院，院外降糖方案为“优泌林R 三餐前各20 U + 优泌林N 睡前18 U”。其舅舅有糖尿病史。患者出院后饮食不节制，酗酒、暴食，期间多次因大量饮食致腹痛、腹泻伴血糖明显升高于外院就诊( 具体不详)。2 周前患者再次大量进食后出现恶心、呕吐、伴腹痛不适，未重视，休息后不能缓解，遂于2019 年8 月28 日就诊于清远市人民医院，入院查：超敏C 反应蛋白(CRP)15.43 mg/L、白细胞7.19×109/L，淀粉酶237 U/L；酮体阳性；腹部CT 提示( 图1) ：1) 慢性胰腺炎急性发作与前相仿，胰腺多发钙化大致同前；2) 小网膜囊及腹膜后低密度影。外院诊断为“1 型糖尿病伴酮症、慢性胰腺炎急性发作”，予禁食、抑酸护胃、降糖、补液等治疗，症状稍好转，为求进一步诊治至我院就诊，入院后查体：体温36.5℃，脉搏110/min，呼吸20 次/min，血压102/70 mmHg。身高170 cm，体质量57 kg，体质量指数19.72 kg/m2，体形消瘦。心肺查体未见异常，上腹部压痛(+)，双下肢凹陷性水肿(+)。检查回报：淀粉酶202.0 U/L(28 ～ 100 U/L)， 脂 肪 酶334 U/L(13 ～ 60 U/L) ；血红蛋白116 g/L(130 ～ 175 g/L)，红细胞3.19×1012/L[(4.3 ～ 5.8)×1012/L]，单核细胞百分比10.2%(3% ～10%) ；谷氨酸脱羧酶抗体137.98 U/ml(0 ～ 5 U/ml)，抗胰岛细胞抗体阴性，抗胰岛素IgG 抗体阴性；白蛋白29.7 g/L(40 ～ 55 g/L)，三酰甘油0.84 mmol/L(0.44 ～ 1.65 mmol/L)， 总 胆 固 醇2.54 mmol/L(3.1 ～5.7 mmol/L) ；肌酐57 μmol/L ；γ 谷氨酰转肽酶198 U/L(0 ～ 60 U/L)，余转氨酶未见异常；糖化血红蛋白6.0% ；空腹胰岛素0.41 mU/L(2.6 ～ 24.9 mU/L)，餐后2 h 胰岛素0.20 mU/L，空腹C 肽0.003 nmol/L(0.37 ～ 1.47 nmol/L)，餐后2 h C 肽0.003 nmol/L，糖类抗原199 72.53 U/ml(0 ～ 37 U/ml)。尿常规：尿蛋白(+)；尿微量白蛋白/ 肌酐6.9 mg/gCr(0 ～ 24 mg/gCr) ；24 h 尿蛋白定量0.16 g(0 ～ 0.15 g) ；粪便常规 ：脂肪球(-)。腹部超声(图2)提示：胰腺大量钙质沉积，胰腺回声不均匀，内可见密布钙化沉积，主胰管无扩张；脂肪肝。结合患者病史、症状、影像学结果，考虑诊断：胰腺纤维钙化性糖尿病；糖尿病肾病Ⅲ期；慢性胰腺炎急性发作；CA199 升高；脂肪肝。予三短一长胰岛素降糖，消炎、补液等综合治疗；复查淀粉酶、脂肪酶等逐渐恢复正常；入院后监测血糖波动大，晚餐后至夜间血糖明显升高，增加阿卡波糖控制餐后血糖，血糖稳定后出院。

图 1 胰腺CT (可见胰腺多发钙化)

图 2 胰腺超声(箭头所指处可见明显钙质沉积)

讨 论

FCPD 最早的报道可以追踪到1955 年，Hugh-Jones[1]在牙买加报道了一组青年时期发病、胰岛素抵抗、无酮症倾向、体形消瘦的糖尿病患者，并将其命名为“J 型糖尿病”。1959 年Zuidema[2]描述了一种兼具儿童时期营养不良、胰腺纤维化、钙化的糖尿病，将其命名为“Z 型糖尿病”。1985年世界卫生组织正式将该类糖尿病命名为营养不良相关性糖尿病，是区别于胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素非依赖型糖尿病的另一类原发性糖尿病；并认为其包括两种类型，即不伴胰腺纤维钙化，无胰腺外分泌功能紊乱的蛋白质缺乏型胰性糖尿病，以及胰腺纤维钙化结石，胰腺外分泌功能受损并伴有反复腹痛和脂肪泻的胰腺纤维钙化性糖尿病[3]。1998 年在Mohan 等[4]的建议下将继发于纤维钙化性胰腺炎的糖尿病命名为“胰腺纤维钙化性糖尿病”(FCPD)。以往认为FCPD 是罕见病，通常见于热带地区发展中国家，根据2008 年Mohan 等[5]的研究，印度南部钦奈地区纤维结石性胰腺糖尿病的患病率为0.36%，占钦奈总人口的0.019%。但近年来国内关于FCPD 的病例报道也日渐增长。目前FCPD 的病因尚不明确，以往认为与营养不良、进食木薯等有关，但国内报道的相关病例少有木薯进食史。近年来研究发现SPINKI 胰蛋白酶抑制剂基因的N34S 变异体部分解释了慢性胰腺炎的遗传易感性[6]，尽管目前仍不能解释FCPD 的成因，但为进一步明确FCPD 的病因提供了方向。

该病例院外长期诊断为1 型糖尿病，入院后结合病史及胰腺影像学，考虑符合特殊类型糖尿病中的FCPD。T1DM 与FCPD 的诊断要点有不少交叉，其中该病例符合FCPD 诊断包括以下方面：1) 糖尿病诊断明确；2) 胰岛功能差；3) 本次起病大量进食诱发，腹痛明显；4)CT 及超声均提示胰腺弥漫性钙化。然而，亦有部分证据与既往对FCPD 的认识不同，包括：1) 是否酮症起病。13 年前三多一少症状起病，伴酮症酸中毒，而有文献记载FCPD 因胰腺尚存部分胰岛功能，且α 细胞同时受损，胰高糖素分泌亦受影响，故一般不出现酮症，有报道称所有的FCPD 均无酮症倾向，甚至停止胰岛素治疗亦不会有酮症[7-9]；然而，在血糖明显升高情况下，胰岛素分泌被抑制，胰岛素对脂肪分解的抑制作用被降低，也可以出现酮体阳性，故对于FCPD 概念需要进一步更新；2) 胰岛自身抗体阳性与否。该病例谷氨酸脱酸酶抗体强阳性，国内文献多报道FCPD 由于胰腺纤维钙化导致胰岛细胞受损引起血糖升高，无自身免疫背景，故抗体为阴性；但也有文献指出FCPD 患者可检出抗胰岛素抗体[10-11]，Mohan 等[12]进一步对FCPD、T1DM、T2DM 患者的糖尿病相关抗体进行对比发现，FCPD 患者谷氨酸脱酸酶抗体的阳性率达到7.0%(95% CI ：1.9 ～ 17.2)，而T1DM 患者为47.5%(95% CI ：31.4 ～ 64.0)，T2DM 患者为5.6%(95% CI ：1.5 ～ 13.9)( 与FCPD 无 统 计 学差异) ；FCPD 患 者抗胰岛细胞抗体的阳性率为6.3%(95% CI ：1.2 ～17.4)，T1DM 患 者 为53.8%(95% CI ：37.1 ～ 70.0)( 与FCPD 相比P ＜0.001)，T2DM 患者为9.9%(95%CI ：4.0 ～ 19.4)( 与FCPD 无统计学差异)，而在对照组为4.7%(95% CI ：0.4 ～ 16.1) ；故不能以抗体阳性作为FCPD 的排除标准，而对于FCPD 的病因除了营养不良外，免疫在其中的作用也应该引起重视；3) 胰腺影像学变化与糖尿病发病间的关系。13 年前确诊糖尿病酮症酸中毒时胰腺超声未见异常，似乎不符合FCPD 继发性于胰腺纤维钙化的定义，但考虑超声诊断有主观性，且当时胰腺CT 未完善，并不能排除胰腺当时已有形态学变化的可能；4) 发作时有无腹痛。患者13 年前发病时无明显腹痛，但考虑与当时饮食相对规律，后明确糖尿病诊断后，患者出现自暴自弃心态，开始暴饮暴食，故反复发作胰腺炎，出现腹痛症状；5) 是否合并胰管结石。90% 的FCPD 伴胰管结石[4]，该例患者未见。综合以上，故该例患者诊断倾向FCPD，而不是1 型糖尿病。

通过本例病人，我们认为经典的FCPD 的定义及诊断标准值得商榷。FCPD 的定义为继发于胰腺纤维钙化的糖尿病，被认为在热带慢性胰腺炎(tropical chronic pancreatitis，TCP) 基础上合并糖尿病即FCPD，FCPD 是TCP 的晚期阶段[13]。而目前国内报道的FCPD 病例，确诊FCPD 时间距初次确诊糖尿病时间间隔多数在2 ～ 8 年[14-17]，甚至有30 年的报道[18]，即大多数FCPD 并未在第一时间确诊，胰腺纤维钙化形成与糖尿病起病之间的因果关系似乎违背FCPD 定义，但这主要与我们临床对于这类疾病的认识和重视程度不够有关。目前FCPD 的诊断主要根据患者的临床症状、影像学及实验室检查，公认的诊断标准主要有：1) 多发生于热带国家或地区；2) 符合WHO 制订的糖尿病诊断标准；3) 存在慢性胰腺炎的证据。腹部X 线片可见胰腺钙化或存在以下四点中的三点：①自幼腹痛；②超声、CT 或内镜逆行胰胆管造影(ERCP)提示胰管扩张；③脂肪泻；④粪便糜蛋白试验提示胰腺功能异常；4) 除外酒精性或其他原因导致的慢性胰腺炎[4]。该诊断标准并未明确胰腺纤维钙化与糖尿病的前后关系。以本病例为例，一般认为FCPD 是继发于胰腺纤维钙化导致的糖尿病，而该患者糖尿病病史13 年，曾在诊断之初完善胰腺超声未见异常，故外院长期诊断T1DM 伴胰腺炎反复发作；直至2 周前再次因大量进食出现恶心、呕吐伴腹痛，我院B 超检查明确患者胰腺存在大量钙质沉积。考虑超声主观因素大，13 年前未做CT，并不能排除当时胰腺已有钙化。此外，由于患者暴饮暴食病史，酒精相关性胰腺炎并不能排除，亦不符合经典的FCPD 诊断标准。该患者起病初期不存在腹痛或脂肪泻表现，同时首次诊断糖尿病时伴酮症酸中毒，本次入院查胰腺自身抗体中谷氨酸脱羧酶抗体明显升高，由此可见，对于FCPD 的诊断标准目前仍值得商榷，非酒精性慢性胰腺炎并不是诊断的必要条件，酮体阳性、胰岛素抗体升高也不是排除标准，而血糖升高、胰岛功能差、尤其是胰腺钙化的影像学表现在诊断中的作用更大。裴育等[19]也曾对国内53 例FCPD 进行回顾性分析，根据结果认为FCPD 症状不典型，而包括X 线、B 超、CT、磁共振在内的影像学检查发现胰管结石和胰腺纤维化是诊断的重要依据。我们期待随着研究的逐步深入，能从基因层面对FCPD 进行明确诊断。

此外，我们之所以关注FCPD，是因为相对于常见的糖尿病类型而言，FCPD 通常被认为预后不良。2003 年Barman 等[13]通过研究一组370例FCPD 患者发现，80% 的患者在首次出现腹痛后仍存活35 年，而在出现血糖升高、糖尿病诊断后的平均生存期为25 年。在血管并发症方面，由于FCPD 患者通常更瘦、更年轻，因此冠状动脉疾病、脑卒中等大血管并发症患病率均低于T2DM患者[13,20]，而微血管并发症患病率与T2DM 患者相似。大多数死亡与糖尿病并发症有关，其中糖尿病肾病占40%。除糖尿病血管并发症外，慢性胰腺炎和糖尿病本就是胰腺癌的高危因素，故严重感染、胰腺癌和胰腺炎相关原因也是FCPD 病患者死亡的原因[21]。此外，早期诊断FCPD 并行相关外科治疗可改善预后。文献报道，对于胰管结石、阻塞胰管合并糖尿病患者，行胰管切开减压有利于胰腺内分泌功能在一定程度上得到恢复；目前有观点认为在血糖控制较好的基础上尽早行手术治疗，取出结石，解除梗阻，使一些可逆性损害的胰腺组织恢复，胰腺内、外分泌功能可得到一定改善[22-24]，因此，越早明确诊断FCPD，对于疾病的预后越有好处。需要重视的是，对于FCPD 患者，在积极胰岛素降糖同时，应做好随访，监测胰腺癌相关指标(CA199 等)，必要时尽快手术解除胰腺结石，避免引起感染或最终转变为胰腺癌。本例患者CA199 升高，在随访中除了血糖外，更应通过监测CA199、胰腺影像学转归警惕其进展为胰腺癌。