聚乙二醇干扰素α短期治疗HBsAg水平极低的非活动性HBsAg携带者的疗效观察

赵海东 陈灵峰 林巧欣 李艺芳

血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBV DNA低于检测下限或< 200 IU/mL、，ALT正常且肝组织学检查病变轻微者被称为非活动性HBsAg携带者(Inactive hepatitis B surface antigen carriers, IHC)[1]。IHC多无明显的临床症状，虽大多预后良好，但其仍然存在一定的复发和肝癌发生风险[2,3]。研究表明CHB患者获得HBsAg清除后的肝癌发生风险会大幅下降，预后良好[4,5]。因此国内外指南均将HBsAg清除作为CHB的治疗目标[6-8]。研究表明IHC通过Peg IFNα的治疗可获得较高的HBsAg清除率[9,10]。本研究对HBsAg水平极低的IHC进行Peg IFNα-2b短期治疗，评估其疗效及可行性。

资料与方法

一、一般资料

纳入2017年4月至2018年12月就诊于厦门长庚医院的38例IHC，均未接受过抗病毒治疗，根据个人意愿分别进入Peg IFNα治疗组与对照组。诊断标准均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]，均为HBsAg阳性且均小于15 IU/mL、HBeAg阴性、抗-HBe阳性、HBV DNA检测不到、ALT正常、肝组织学检查无病变或病变轻微者。排除合并丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、真菌、细菌等其他病原体感染以及自身免疫性肝病。Peg IFNα治疗组共12例，接受Peg IFNα-2b 180 μg/周皮下注射(厦门特宝生物)，疗程为24周。对照组26例，不予以抗病毒治疗，随访时间为55.7(25.3，79.2)周。

二、方法

入组前检测患者基线HBV DNA 定量、HBV血清学标志物、肝功能和血常规。Peg IFNα-2b治疗期间，每12周检测血清HBV DNA定量、HBV血清学标志物、肝功能和血常规；前12周，每4周复查肝功能和血常规。 HBsAg清除定义为HBsAg< 0.05 IU/mL，HBsAg血清学转换定义为HBsAg清除且抗-HBs> 10 IU/mL。主要疗效指标为HBsAg清除率及HBsAg血清学转换率。

上海罗氏公司全自动实时荧光定量PCR检测HBV DNA，检测下限为20 IU/mL，HBV血清学标志物的检测采用上海罗氏公司相关定量检测试剂盒。

三、统计学方法

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。两组间计量资料比较采用t检验；计数资料采用卡方检验；运用logistic回归分析基线特征、Peg IFNα-2b治疗与HBsAg清除间的关联，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者的基线特征

Peg IFNα-2b治疗组共12例，其中男性6例，女性6例，平均年龄为37.3岁，基线HBsAg平均水平为3.53 IU/mL；对照组共26例，其中男性13例，女性13例，平均年龄为35.9岁，基线HBsAg平均水平为3.62 IU/mL。两组的性别、年龄、基线HBsAg水平差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、疗效结果

Peg IFNα-2b治疗24周后，HBsAg清除率为83.3 %(10/12)，HBsAg血清学转换率为41.6 %(5/12)。对照组随访55.7周后，HBsAg自发清除率为7.7 %(2/26)，未出现HBsAg血清学转换。Peg IFNα-2b治疗组的HBsAg清除率与HBsAg血清学转换率均显著高于对照组(P<0.05)。

三、HBsAg清除的相关因素

由单因素logistic回归分析得知，对于HBsAg水平极低的IHC，接受Peg IFNα-2b治疗是获得HBsAg清除的预测因素。性别、年龄及基线HBsAg水平与HBsAg清除间不存在关联(表1)。

表1 基线特征、Peg IFNα-2b治疗与HBsAg清除的相关性

讨 论

IHC处于一种相对稳定状态，并不是持续的，IHC中只有很小部分可能发生HBsAg清除。一项随访16年的研究指出每年仅0.7%的IHC发生自发性HBsAg清除[11]，部分患者会发生乙型肝炎再活动，年复发率约为1.46%[2]。乙型肝炎再活动的预后往往不佳，可能进展为肝炎、肝硬化，甚至是肝癌，而获得HBsAg清除后的CHB患者的肝硬化及肝癌的发生风险显著降低[4,5]。

Peg IFNα除了具有直接抗病毒作用外，还具有免疫调节作用[12]，是CHB患者临床治愈的有效抗病毒药物。多项研究证明CHB患者采用基于Peg IFNα的治疗可以获得更高的临床治愈率[13-15]。

在一项基线HBsAg <100 IU/mL的IHC经Peg IFNα治疗72周的研究中，随访24周的HBsAg清除率为65%[10]。另一项研究纳入HBsAg <1 000 IU/mL的IHC，经Peg IFNα联合或不联合阿德福韦酯治疗，48周和96周的HBsAg清除率分为为29.8%和44.7%，且基线HBsAg水平是IHC通过Peg IFNα治疗获得HBsAg清除的独立预测因素[9]。

本研究中IHC经Peg IFNα-2b治疗24周后，HBsAg清除率可高达83.3 %，HBsAg血清学转换率也高达41.6%，高于未进行抗病毒治疗的对照组。这提示对于基线HBsAg水平极低的IHC采用Peg IFNa-2b短期治疗可获得临床治愈，若这类人群有强烈的意愿要求治疗，则可使用Peg IFNa-2b短期治疗的策略。但本研究样本量较少，随访时间不够长久，需要大样本、更长时期随访的前瞻性队列研究来进一步确证HBsAg水平极低的IHC经Peg IFNa-2b治疗后的临床治愈率。