不同肝移植标准下原发性肝癌患者的预后分析

张达利 周霞 冯丹妮 贺希 王洪波 高银杰 孙艳玲 张利娟 刘振文 刘鸿凌

在世界范围内，原发性肝癌位居恶性肿瘤发病率的第五位，是肿瘤相关死亡的第2位病因[1]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，约占肝脏肿瘤的90%，可根据巴塞罗那肝癌分期(BCLC)选择合适的治疗方案；对不能切除的符合米兰标准患者，可选择肝脏移植[2]。肝移植不仅可根除恶性肿瘤，还可解决受体肝硬化问题，是符合标准的肝癌患者首选。目前米兰标准仍是全世界公认的肝癌肝移植标准[3]。随着移植技术的发展，肝癌肝移植标准先后出台UCSF标准、杭州标准、Up to 7 标准等，也取得较好的长期生存率[4-6]。相比米兰标准，扩大的肝癌肝移植标准，总体生存率较好，让更多患者获益。为观察HCC肝移植患者的预后以及不同标准对其影响，探讨在米兰标准、Up to 7标准和杭州标准下，患者长期生存情况，并探究肿瘤相关死亡的预测因素。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2005年1月至2019年2月解放军总医院第五医学中心因HCC行肝移植患者的临床资料。本研究中所行手术均为经典原位尸肝移植，并经第五医学中心伦理委员会同意批准。

纳入标准：①行肝移植患者；②肝移植术前明确诊断为HCC； ③患者年龄>18岁。排除标准：①合并其他器官移植患者； ②合并胆管细胞癌，或其他恶性肿瘤；③随访资料不完整。

二、研究方法

患者基线数据包括性别、年龄、病因、肝移植时肝癌肿瘤大小，甲胎蛋白(alpha feto-protein, AFP)水平，肝脏病理提示肿瘤大小、数目、有无血管侵犯等，并记录肝移植术后HCC是否复发或转移、生存时间、最后随访状态等。随访间隔为3个月。根据患者AFP、影像学及病理资料，将其按照米兰标准、杭州标准和Up to 7标准分为3组。

肝移植术前HCC诊断均基于肝脏病理检查，并结合影像学和AFP水平得出。肝移植术后肿瘤的复发诊断参考巴塞罗那肝癌分期标准(BCLC)。肝移植术前患者的肿瘤大小、数量、最大肿瘤直径和宽度、最大肿瘤面积、肿瘤直径之和、微血管侵犯均基于病理结果得出。有无血管侵犯是基于增强腹部CT或MRI结果得出。

三、肝癌肝移植标准选择

米兰标准：①单个肿瘤直径 ≤5 cm；②肿瘤数目≤3，每个直径 ≤3 cm；③无大血管侵犯和远处转移。Up to 7标准：肿瘤个数和最大肿瘤直径≤7 cm，无大血管侵犯和远处转移。杭州标准：①无大血管侵犯或肝外转移；②癌灶累计直径≤8 cm或癌灶累计直径>8 cm、术前 AFP≤400 ng/mL，且组织学分级为高、中分化。

四、肝移植术后免疫抑制剂治疗方案

患者肝移植术后均应用以他克莫司、吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙为基础的免疫抑制剂方案。根据患者免疫抑制状态和肝、肾功能情况，在1～3个月内逐渐减停激素。后期接受他克莫司联合吗替麦考酚酯的免疫抑制方案治疗，具体用药剂量按照FK506浓度和不良反应调整。

五、统计学方法

应用SPSS 25软件进行统计分析。正态分布的计量数据以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，非正态分布数据以M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney, Kruskal-WallisH检验。应用Cox比例风险回归模型分析复发和死亡的危险因素。应用Kaplan analysis 分析生存情况，log-rank test 比较患者在不同肝移植标准下生存情况。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、HCC肝移植患者的基线资料

纳入研究的肝癌肝移植患者共391例，男性348例，女性43例，年龄为(51.8±8.7)岁。术前最大肿瘤直径总和为3 cm； AFP为22 ng/mL；血管侵犯43例(10.8%)，；微血管侵犯 123例(30.8%)。New Edmondson评级1级65例(16.3%)，2级224例(56.1%)，3级59例(14.8%)。TNM 分期：1期90例(23%)，2期136例(34.8%)，3期98例(25.1%)。移植前射频消融56例(14.3%)，肝动脉栓塞231例(59.1%)。符合米兰标准患者247例，符合Up to 7标准者302例，符合杭州标准者376例。

二、不同肝移植标准下HCC患者肿瘤学特点、肿瘤复发及死亡情况

所有符合纳入标准患者，随访中位时间2.01年后，78例(19.95%)患者出现肝移植术后肝癌复发。复发与不复发组患者年龄、性别、BMI、MELD评分、肿瘤数目以及术前是否降阶梯治疗差异无统计学意义，但是AFP水平，最大肿瘤直径(影像学和病理学)、肿瘤直径总和、血管侵犯、新 Edmondson评级及TNM分期差异有统计学意义。因此将存在差异的变量纳入不同移植标准间比较。与米兰标准比较，超出米兰标准，符合Up to 7标准患者肿瘤直径总和更长，HCC相关病死率升高，但二组间在肿瘤分级分期，肿瘤复发方面差异无统计学意义。与米兰标准比较，超出Up to 7标准，符合杭州标准的HCC患者在肿瘤数目、肿瘤直径总和、血管侵犯、病理分级及HCC的复发和死亡方面差异均有统计学意义(表1)。

表1 不同肝移植标准下HCC患者肿瘤学特点及肿瘤复发与死亡情况

三、肝癌患者肝移植术后总体生存率和无瘤生存率

肝癌肝移植患者术后1年、5年和10年总体生存率分别为94.8%、84.2%和83.5%，而1年、5年、10年无瘤生存率分别为84.0%、75.1%和75.1%。对于符合和不符合米兰标准的HCC患者，利用log-rank test分析显示二组患者间OS、DFS差异有统计学意义[OS:(12.2±0.2)年比(9.5±0.5)年,P<0.01, DFS:(10.9±0.3)年比(8.6±0.6)年,P<0.01]。同样对于符合或不符合Up to 7标准、杭州标准患者各自二组间OS、DFS差异有统计学意义[OS:(11.9±0.2)年比(8.6±0.8)年, DFS: (10.8±0.3)年比(7.4±0.8)年,P<0.01； OS:(11.4±0.3)年比(1.4±0.2)年,P<0.01, DFS:(10.2±0.3)年比(1.2±0.2)年,P<0.01]。

四、不同HCC肝移植标准患者生存曲线的比较

与符合米兰标准的肝癌肝移植标准比较，超出米兰标准但符合Up to 7标准患者，二组间OS差异有统计学意义[(12.2±0.2)年比(10.1±0.6)年,P=0.01]，DFS差异无统计学意义[(10.9±0.3)年比(9.5±0.7)年,P=0.14] 。超出Up to 7标准但符合杭州标准患者，与符合米兰标准患者OS(12.2±0.2)年比(9.1±0.8)年及DFS(10.9±0.3)年比(7.8±0.8)年比较差异有统计学意义(P<0.01)。

讨 论

对于不能切除的符合米兰标准的肝癌患者，肝移植是首选治疗方案[3-4]。鉴于米兰标准过于严格，使很多通过肝移植获得较高生存率的肝癌患者失去机会[7-8]。为使更多肝癌患者获益，很多学者致力于扩大米兰标准。研究表明，部分扩大肝癌肝移植标准患者取得了较高的长期生存率[8]。在本研究中，绝大部分患者符合米兰标准，占63.17%，超出米兰标准但符合Up to 7标准占14.07%。随访期间，78例患者发现肝癌复发，44例发生肿瘤相关死亡，1年OS为94.8%，5年为83.5%。1年无瘤生存率为84.0%，10年为75.1%。高于文献报道的符合米兰标准患者4年OS 75%，UCSF标准5年OS 75.2%。

导致肝癌患者肝移植术后HCC复发、死亡的危险因素很多[9]。本研究发现与HCC复发患者肿瘤相关死亡的独立危险因素为AFP水平、肿瘤直径总和、血管侵犯和TNM分级，与国外文献报道基本一致[10-11]。与符合米兰标准患者比较，符合Up to 7标准，超出米兰标准患者肿瘤直径更长，肿瘤相关病死率升高，但二组间在肿瘤分级分期，肿瘤复发方面没有差异。而符合杭州标准，超出Up to 7标准的HCC患者在肿瘤学特征及HCC的复发和死亡方面均有显著差异，即使与Up to 7标准比较，2组患者在血管侵犯和HCC相关死亡方面差异有统计学意义。

符合米兰标准的肝癌患者移植后预后较好。研究发现，符合和超出米兰标准的HCC患者，log-rank test分析显示二组长期生存差异有统计学意义。对于Up to 7标准和杭州标准患者也是这样。进一步log-rank test分析提示符合Up to 7标准，超出米兰标准患者与符合米兰标准患者DFS比较差异无统计学意义，而OS比较差异有统计学意义，考虑这二组患者间肿瘤直径总和差异有统计学意义，可能为肿瘤大小对HCC复发患者病死率的影响所致。但符合Up to 7标准总体患者1年至10年OS均高达90%以上，与既往文献报道的米兰标准及目前肝癌肝移植患者总体生存率水平相比较，已经取得较高的长期生存率[9-11]。因此Up to 7标准和米兰标准相比，虽然肿瘤更大一些，但取得了相似的无瘤生存率，总体生存率较好，如果能及时早期诊断治疗HCC复发患者，也许会让更多的患者从肝移植中获益[12]。

肝移植术后肿瘤复发与AFP、肿瘤直径总和、血管侵犯及TNM分期有关，而Up to 7标准就是考虑患者肿瘤直径总和和肿瘤数目的肝移植标准，和米兰标准比较, Up to 7标准患者虽肿瘤略有增大，但在HCC复发方面差异无统计学意义，有较好的DFS，与符合米兰标准患者比较没有显著差别，虽然与本研究中符合米兰标准肝癌患者总体生存率有一定差异，但也获得了较高的长期生存率[13]。而且Up to 7标准能较好的分辨肝移植术后HCC高风险的患者，让更多肝癌患者获益，因此Up to 7标准在临床实践中可以优先考虑。