沙库巴曲缬沙坦与培哚普利治疗射血分数降低心衰患者的疗效对比研究

李笑笑，庄 梅

(贵州医科大学，贵州 贵阳 550001)

心力衰竭(heart failure，HF)是全球性的公共卫生问题，影响到约2 600万人，全球范围人群中HF患病率约为1.5%～2.0%，其中70岁及以上人群患病率≥10%[1]，总体5年生存率与某些恶性肿瘤相当。据估计，亚洲人群的患病率为1%～5%，其中，中国患病总人数约420万[2～5]。而中国地区由于人口众多，以及肥胖和糖尿病等心血管危险因素的负担较重[2～4]。另外亚洲心衰患者比全球平均年龄更小，存活率更差[2,3]。在2014年公布的PARADIGM-HF试验[6]，结果提示与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可以明显降低主要复合终点，从而验证了沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的有效性及安全性。至此，各国对于沙库巴曲缬沙坦的相关研究不乏兴趣，多仿照PARADIGM-HF[7]试验，但此类试验大多以依那普利或缬沙坦作为对照药物，其他同类药品与沙库巴曲缬沙坦的大规模对比研究目前尚未见报道。同时基于PARADIGM-HF试验对HFrEF患者而言具有里程碑意义[8]，包括我国在内的多国相继更新了心衰治疗指南。故本试验亦仿照PARADIGM-HF试验，以具有高组织亲和力、亲脂性和高缓激肽/血管紧张素I选择性组合优势的培哚普利为活性药物对照，初步探讨沙库巴曲缬沙坦对HFrEF患者是否仍有更大的获益。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 研究人群

收集2018-01～2019-06在贵州医科大学附属医院心内科门诊就诊的HFrEF患者59例。随机分配到A组30例及B组29例并进行意向治疗根据目前我国指南[9]对入选者行最佳药物治疗(optimal medical therapy，OMT)。

1.1.2 纳入标准[7]

(1)年龄 ≥18岁；(2)慢性心衰纽约心功能分级(New York Heart Association，NYHA)Ⅱ-ⅣA级；(3)左室射血分数(left-ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%；(4)氨基末端脑利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)≥600 pg/mL。

1.1.3 排除标准[7]

(1)症状性低血压，筛选时收缩压(Systolic blood pressure，SBP) <100mmHg，或导入期结束或随机化时SBP <95mmHg；(2)筛选或随机化时肾小球滤过率的估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30mL/min·1.73m2，或筛选至随机化时eGFR降低>35%;(3)筛选时血清钾>5.2mmol/L或导入期结束时>5.4mmol/L;(4)血管神经性水肿史；(5)不可接受ACEI和ARB治疗的副作用或存在禁忌证；(6)筛选时3个月内有急性冠状动脉综合症，卒中，心脏、颈动脉或其他主要心血管手术；(7)急性失代偿性心衰；(8)恶性肿瘤。

1.2 方法

1.2.1 基础信息采集

入选后的患者详细询问病史并进行体格检查。评估有使用沙库巴曲缬沙坦及培哚普利适应证并无禁忌证的患者。

1.2.2 试验分组及给药方案

将符合入排标准可接受门诊治疗无需住院的所有入选患者，均使用培哚普利叔丁胺片(施维雅制药有限公司，国药准字H20034053，规格4mg)4mg，每日一次口服，持续2周后，倍增至目标剂量8mg持续2周。将无不可接受副作用的患者停用培哚普利36h后换用沙库巴曲缬沙坦钠片(Novartis Pharma Stein AG，国药准字J20171054，规格100mg)50mg，每日两次口服，持续2周后逐渐滴定剂量至目标剂量200mg持续两周。随机分组：选取对两种研究用药均无不可接受的副作用且符合入排标准，并可接受门诊治疗无需住院治疗的患者，停用导入期末的沙库巴曲缬沙坦36h，随机分为A、B两组。A组：给予沙库巴曲缬沙坦200mg口服，每天两次；B组：给予培哚普利8mg口服，每天一次，随访6个月。

整个研究周期中所有患者均接受健康生活方式调节，适当的诱因规避及OMT。每月门诊复诊1次，评估患者症状、体征及药物不良反应，根据患者情况，调整药物及剂量。

试验期间有未规律服药或出现严重不良反应致停药的患者退出研究，失访者默认为自动退出研究，整个试验期间患者可随时选择退出研究。

1.2.4 检测指标及方法

在随机化及试验结束时评估患者NHYA心功能分级，并完善生化检测及超声心动图检查。

肝功能、肾功能、电解质分析均使用全自动生化分析仪测定，NT-proBNP使用全自动化学发光免疫分析仪测定。入选患者采取空腹静脉血测定且禁食、茶、咖啡及药品12h。

超声心动图均采用Philips(iU 22，荷兰)，由超声科医师不知分组的情况下完成操作，并记录以下参数：左室收缩末期容积(left ventricular end systolic volume，LVESV)，左室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)，LVEF，左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)。通过三次测量取平均值记录。

1.2.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者随机分组时及治疗后各参数的组内比较

两组患者在治疗后较随机分组时的NT-proBNP、LVEF水平均有显著性降低。比较各组随机化时与治疗后A组治疗后的LVEDV、LVESV及LVEDD水平较随机分组时明显降低，B组仅有LVESV及LVEDD水平较随机时明显降低。见表1。

表1 两组NT-proBNP及超声心动图各参数水平的前后比较

2.2 两组患者治疗后超声心动图各参数水平的比较

两组患者LVEDV及LVESV的水平比较无统计学差异。和B组比较：A组LVEF水平明显升高，LVEDD水平明显降低，见表2。

表2 两组患者的超声心动图心腔定量及功能的比较

2.3 两组患者药物不良反应的发生情况

两组患者在治疗期间，药物不良反应发生情况均无明显差异。两组因不良反应而减药的患者：A组(n=12，40.0%)，B组(n=13，44.8%)。见表3。

表3 两组患者治疗后不良反应的比较[n(%)]

3 讨论

一项荟萃分析提示，在过去20年里，遵循HF指南指导的药物治疗，HFrEF患者心脏性猝死的年风险，从6.5%降至3.3%[10]，这种风险的降低主要得益于近年来沙库巴曲缬沙坦的临床运用[6]，并且重新定义了HFrEF治疗的OMT[12]。

ACEI在多项临床试验已证明，可以通过减缓心肌重塑等治疗以降低死亡率。但在PARADIGM-HF研究中，和依那普利比较，沙库巴曲缬沙坦仍有更好的获益。

本试验分别经过两种药物干预后，虽然两组部分指标对比结果为阴性，但在NT-proBNP、NYHA分级、具有重要意义的部分超声心动图参数等方面，沙库巴曲缬沙坦治疗效果优于培哚普利，这与现阶段对于沙库巴曲缬沙坦的各项研究结论相似。

NT-proBNP与脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)同为脑利钠肽前体裂解而来，但NT-proBNP体内半衰期长、体外稳定性强，与LVEDD、LVESD、LVEF的改善更具相关性，尤为重要的是NT-proBNP并非脑啡肽酶(neprilysin，NEP)的底物。因此，使用沙库巴曲缬沙坦的患者NT-proBNP更能反映药物对心脏功能的保护作用。本研究中两组患者在治疗后NT-proBNP均明显下降，提示这两个药物都能改善HFrEF患者的心衰状态。并且和培哚普利组比较，沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP的降低更明显，提示沙库巴曲缬沙坦对心脏功能的保护可能优于培哚普利。

在临床中，它和心血管事件风险的增加相关。所以逆转心肌重构是HFrEF治疗的重要靶点。本试验比较了沙库巴曲缬沙坦和培哚普利干预6个月后超声心动图各参数水平的变化，结果显示：两组LVEF和LVEDD水平明显改变，LVEDV只有沙库巴曲缬沙坦组明显减小，提示两组在药物干预后均有逆转心肌重构的表现。此外，和培哚普利组比较，沙库巴曲缬沙坦组LVEF及LVEDD的改变更明显，提示沙库巴曲缬沙坦在逆转心肌重塑方面可能优于培哚普利。

沙库巴曲缬沙坦作为ARB及NEP抑制剂的新型盐复合物晶体，在抑制NEP以增强NPs对心衰正向作用的同时，还阻滞了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin saldosterone system，RAAS)，避免AngⅡ水平的升高带来的不良影响。在心功能方面，两组治疗后NYHA分级总体上虽无明显差异，但Ⅲ+ⅣA级的患者比例均较随机时减少，其中沙库巴曲缬沙坦组较培哚普利组减少的比例稍大。

另外在药物不良反应方面，在随机分组后的治疗中，出现频率较高的为低血压及高钾血症，其中沙库巴曲缬沙坦组中发生的比例稍高；两组患者均未出现血管性水肿的严重不良反应。此外，两组均无严重不良事件导致的永久性停药。

总之，与ACEI相较，ARNI不仅能抑制RASS系统，还可上调NPs，通过增强利钠和利尿、减少心肌纤维化及诱导有利于心脏反向重构的血流动力学改变而产生更多有益效果。本试验通过各目标参数的测定，结果提示，对HFrHF患者，和培哚普利比较，沙库巴曲缬沙坦治疗的获益可能更大且安全性良好。