结肠胶囊内镜诊断结直肠息肉的研究

刘 欢 王 娜 王 策 张德新

空军军医大学第一附属医院(西京医院)消化内科(710032)

背景：结肠胶囊内镜(CCE)是诊断结直肠疾病的新方法，具有安全、非侵入性、无需麻醉等优点。目的：评价二代CCE诊断结直肠息肉的准确性和安全性。方法：本试验为前瞻性研究，共纳入32例于2014年1月—2015年9月在西京医院经结肠镜检查诊断为结直肠息肉(至少有一个息肉直径≥6 mm；或任意大小的息肉≥3个)的患者。于CCE检查次日行内镜下结直肠息肉切除术。以结肠镜结果为金标准，评价CCE诊断结直肠息肉的敏感性，同时评价肠道准备合格率、胶囊通过和排出情况以及不良事件发生情况。结果：1例患者结肠镜治疗时未发现息肉。另31例息肉患者中CCE发现27例，敏感性为87%(95% CI: 69%～96%)。CCE发现≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm息肉的敏感性分别为82%(95% CI: 48%～97%)、76%(95% CI: 54%～90%)和66%(95% CI: 53%～77%)。整体肠道准备合格率为71%(95% CI: 51%～87%)；胶囊全胃肠道通过时间和结肠通过时间分别为(11.42±5.23) h和(7.47±4.75) h；电池工作时间内胶囊排出率为75%。无CCE相关不良事件发生。结论：二代CCE在诊断结直肠息肉方面具有潜在价值，发现≥10 mm、≥6 mm的息肉敏感性尚可，安全性良好。

规律的结肠镜筛查可有效预防结直肠癌发生，结肠镜下息肉切除术可使结直肠癌相关死亡率降低约50%[1]。然而，在进行结肠镜检查时，受检者的恐惧、尴尬和疼痛都可能影响筛查结果。结肠胶囊内镜(colon capsule endoscopy, CCE)作为一种诊断结直肠疾病的新方法，具有安全、非侵入性、舒适等优点，且无需静脉麻醉和注气，受检者满意度较高。

与一代CCE(CCE-1)相比，二代CCE(CCE-2)的性能有明显提升。CCE-2胶囊大小为11.6 mm×31.5 mm，有2个摄像头，视角扩大到172°，几乎可以全面观察结肠黏膜，电池工作时间至少为10 h。此外，CCE-2还附带有测量软件，可测量病变直径。CCE-1诊断明显结肠病变的敏感性为58%，CCE-2提升至86%[2]。由于诊断准确性提升，CCE-2已被欧洲批准用于结直肠癌筛查，欧洲消化内镜学会(ESGE)指南推荐CCE-2作为一般风险人群的结直肠癌筛查方法之一，也可用于拒绝行结肠镜检查或存在结肠镜检查禁忌证的高危人群的结直肠癌筛查[3]。本研究以结肠镜结果为金标准，评价CCE-2诊断结直肠息肉的准确性和安全性。

对象与方法

一、研究设计和研究对象

本试验为前瞻性研究，已在ClinicalTrials网站注册(编号NCT02887573)。研究方案通过西京医院伦理委员会审核、批准。所有研究对象均签署知情同意书。

连续纳入2014年1月—2015年9月在西京医院经结肠镜检查诊断为结直肠息肉(至少有一个息肉直径≥6 mm；或任意大小的息肉≥3个)并拟入院行内镜下切除治疗的患者，性别不限，年龄18～80岁。排除标准：吞咽困难；有心脏起搏器或其他植入性电子装置；妊娠或哺乳期女性；预计1周内行MRI检查；对肠道准备药物有禁忌或过敏；存在高度胶囊滞留风险(已知结肠狭窄或怀疑结肠梗阻，如克罗恩病、小肠肿瘤等)；身体条件不能耐受肠道准备方案；拒绝签署知情同意书。

二、检查和治疗

受检者参照表1中要求进行肠道准备后行CCE(PillCamTMCOLON 2 system, Given Imaging Ltd.)检查。促肠动力剂采用聚乙二醇电解质散(poly-ethylene glycol electrolyte powder, PEG-ELP)溶液，于检查过程中按时服用。胶囊排出或数据记录仪无电时即可卸下记录仪，录取图像信息。由2名资深胶囊内镜医师对主要数据进行评估，评估指标包括结肠整体和各部分肠段肠道清洁质量、发现息肉的个数、位置、大小等。2名医师结论不一致时，讨论后得出一致结论。由一名研究者整理收集到的资料并进行数据分析。CCE检查次日早晨再次进行肠道准备，随后行结肠镜下息肉切除术。结肠镜下治疗由至少有500例次操作经验的医师进行，操作过程中记录息肉个数、位置、大小等信息。治疗结束后观察1 d，如无不适即可出院。住院期间未排出胶囊的患者，1周后电话随访询问胶囊是否排出，如患者不能确定，行腹部X线检查加以明确。

表1 肠道准备和检查、治疗过程

三、研究终点

1. 主要终点：主要研究终点为CCE诊断结直肠息肉的敏感性，以结肠镜治疗过程中的观察结果为金标准进行评价。敏感性评价包括发现至少1例息肉患者(即在1例患者中发现一个任意大小的息肉)的敏感性，以及发现每个≥10 mm、≥6 mm(包括≥10 mm)和≤5 mm息肉的敏感性。CCE发现的息肉与结肠镜发现的息肉如位于邻近位置，即认为是同一息肉。CCE采用RAPIDTMReader软件中的测量工具测量息肉大小，结肠镜以活检钳为标准测量息肉大小，对息肉大小的判断允许有50%的误差。

2. 次要终点：次要研究终点包括肠道准备合格率、胶囊在全胃肠道和结肠的通过时间、胶囊排出率和不良事件。

①肠道准备合格率：参照同类文献中采用的CCE肠道准备评分标准评估结肠整体和各部分肠段(盲肠、升结肠、横结肠、降结肠/乙状结肠)的肠道准备质量[4]。优：仅有少量黏附于肠壁的粪渣；良：有少量粪渣或粪水，不影响观察；一般：中等量粪便或粪水，影响观察；差：大量粪便或粪水，严重影响观察(图1)。评分为“优”和“良”判定为肠道准备合格，“一般”和“差”判定为肠道准备不合格。

②胶囊通过时间：胶囊在全胃肠道的通过时间定义为从吞服胶囊至胶囊排出所需时间。胶囊在结肠的通过时间定义为从拍摄到第一张盲肠图片至胶囊排出所需时间。

③胶囊排出率：胶囊排出定义为胶囊在电池工作时间内排出体外或最后拍摄的图像观察到直肠静脉丛。

④不良事件：不良事件主要指与CCE检查相关的不良反应，在检查后第2天由结肠镜治疗操作医师与患者面对面询问并记录。

四、统计学分析

结 果

一、基线资料

共32例结直肠息肉患者纳入研究，其中男性21例(65.6%)，女性11例(34.4%)，平均年龄54岁(20～79岁)，平均体质指数(BMI) 24.08 kg/m2(18.60～30.80 kg/m2)，平均腰围81.94 cm(50～96 cm)。

二、CCE与结肠镜结果比较

1例患者在CCE检查次日结肠镜治疗时未发现息肉，可能是因为第一次结肠镜检查取活检时已将病变钳除，因此在CCE诊断效能分析时剔除此例患者。

另31例结直肠息肉患者中CCE发现27例(图2)，因此CCE发现至少1例息肉患者的敏感性为87%(95% CI: 69%～96%)。结肠镜发现≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm的息肉个数分别为11个、25个和67个；CCE发现≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm的息肉个数分别为9个、21个和62个，其中发现的≥6 mm和≤5 mm的息肉按结肠镜结果判定为假阳性的个数分别为2个和18个。因此，CCE发现≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm息肉的敏感性分别为82%(95% CI: 48%～97%)、76%(95% CI: 54%～90%)和66%(95% CI: 53%～77%)。

三、肠道准备质量

在肠道准备过程中，有2例患者未按要求服用泻药，1例患者未按要求服用促肠动力剂，因此在肠道准备质量分析时剔除这3例患者。整体肠道准备合格率为71%(95% CI: 51%～87%)，盲肠、升结肠、横结肠、降结肠/乙状结肠合格率分别为61%(95% CI: 41%～78%)、71%(95% CI: 51%～87%)、79%(95% CI: 59%～92%)和63%(95% CI: 42%～81%)。

A：优；B：良；C：一般；D：差

A、B：息肉直径≤5 mm；C：息肉直径≥10 mm；D：息肉直径≥6 mm

四、胶囊通过时间

胶囊全胃肠道通过时间为(11.42±5.23) h，结肠通过时间为(7.47±4.75) h。1例患者胶囊结肠通过时间仅为4 min。

五、胶囊排出率

电池工作时间内胶囊排出率为75%。胶囊未在电池工作时间内排出体外的8例患者中，最后拍摄的图像显示2例胶囊位于横结肠，6例位于降结肠/乙状结肠。1周后随访，所有患者胶囊均已排出体外，未发生胶囊滞留等并发症。

六、不良事件

本研究未发生与CCE检查相关的不良事件。

讨 论

2006年，Eliakim等[5]发表了首篇评估CCE(CCE-1)对结肠病变诊断价值的多中心前瞻性比较研究。在研究发现的20例具有明显结肠病变(至少有一个息肉直径≥6 mm；或任意大小的息肉≥3个)的患者中，CCE-1检出14例(70%)，结肠镜检出16例(80%)；而在45例存在任意大小息肉的患者中，CCE-1检出34例(76%)，结肠镜检出36例(80%)。由此认为CCE-1是一种很有前景的诊断结直肠疾病的新方法。随着CCE的不断改进，另一项大型多中心前瞻性临床研究[6]评价了CCE-2在一般风险人群(n=884)中筛查结直肠息肉(≥6 mm)的准确性，结果显示CCE-2发现至少1个≥6 mm和≥10 mm息肉的敏感性分别为81%和80%，特异性分别为93%和97%，提示CCE可用于不能进行结肠镜检查或结肠镜检查失败人群的结直肠息肉筛查。2014年美国食品药品监督管理局(FDA)批准CCE作为结肠镜检查失败的后续检查[7]。一项纳入14项研究共2 420例患者的meta分析显示，CCE-1和CCE-2检出≥6 mm息肉的敏感性分别为58%和86%，特异性分别为85.7%和88.1%；检出≥10 mm息肉的敏感性分别为54%和87%，特异性分别为97.4%和95.3%；且CCE-2检出了所有11例浸润性癌[8]。上述发现表明CCE-2的敏感性较CCE-1有很大提升，且保持有较高的特异性，尤其是对≥10 mm的息肉。

本研究评估显示，CCE-2发现结直肠息肉患者的敏感性为87%，发现≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm息肉的敏感性分别为82%、76%和66%。本研究中CCE-2发现≥ 6 mm息肉的敏感性低于既往研究报道，主要原因在于肠道准备质量不佳和胶囊排出率较低。肠道准备质量与CCE诊断准确性密切相关。Van Gossum等[9]的研究表明，肠道准备质量为“优”或“良”时，CCE检出≥6 mm息肉的敏感性显著高于肠道准备质量为“一般”或“差”时。既往研究报道的CCE肠道准备合格率在65%～94%之间，本组患者肠道准备合格率低于大部分研究，可能与肠道准备中未使用二甲硅油、蛋白酶等祛泡剂和黏液溶解剂，以及采用低剂量PEG作为促肠动力剂有关。从而直接影响了息肉检出率。直肠和乙状结肠是结直肠疾病的好发部位，本研究胶囊排出率为75%，部分病例胶囊最终仅到达横结肠和降结肠，导致直肠/乙状结肠观察缺失，同样影响了息肉检出率。

由于本研究对象均为确诊结直肠息肉患者，故未对CCE的诊断特异性进行评估。根据相关meta分析，CCE-2检出≥6 mm和≥10 mm息肉的特异性分别为74.2%～95.0%和91.5%～97.5%[8]。本研究中CCE-2发现的≥6 mm和≤5 mm的息肉假阳性个数分别为2个和18个。需要指出的是，本研究以结肠镜结果为金标准，即将结肠镜未发现而CCE发现的息肉视为“假阳性”，但结肠镜的诊断准确性也并非100%。Rex等[6]对52例CCE发现至少存在一个≥6 mm的息肉(其中24例为至少存在一个≥10 mm的息肉)而结肠镜未发现息肉的患者进行二次结肠镜检查，结果发现22例患者病变与CCE检查结果相符，包括7例息肉≥10 mm者。因此“金标准”下CCE发现的“假阳性”息肉，其中部分可能为“真阳性”。

本研究中胶囊在全胃肠道和结肠中的平均通过时间均较长，间接导致胶囊排出率降低，可能与采用PEG作为促肠动力剂有关。既往研究中促肠动力剂多采用磷酸钠溶液，但其存在电解质紊乱、肾功能不全等不良反应。Spada等[10]的研究将拟接受CCE检查者随机分为2组，分别采用30 mL+15 mL磷酸钠溶液(A组)和0.5 L+0.5 L PEG溶液(B组)作为促肠动力剂，其余肠道准备方法相同，结果显示A组胶囊结肠通过时间明显短于B组，胶囊排出率明显高于B组(100%对75%)。由此推测本研究胶囊结肠通过时间延长和排出率降低与使用PEG作为促肠动力剂有关。本研究中1例患者胶囊通过结肠时间仅为4 min，考虑系肠蠕动的个体差异。

CCE检查中，对于第二次服用促肠动力剂2 h后胶囊仍未排出者，一般会给予10 mg比沙可啶栓剂，但本研究未予这部分患者使用比沙可啶栓剂。Kakugawa等[11]和Ramos等[12]的相关研究亦未使用比沙可啶，胶囊排出率在55%～80%左右。本研究中未在电池工作时间内排出胶囊的8例患者，75%胶囊位于降结肠/乙状结肠，使用比沙可啶可提高其排出率。

综上所述，作为一种诊断结直肠疾病的新方法，CCE-2在发现结直肠息肉方面具有潜在价值，发现≥10 mm、≥6 mm的息肉敏感性尚可，安全性良好。本研究的局限性主要在于样本量较小，以及未评价CCE诊断结直肠息肉的特异性，因此对CCE诊断准确性的评价并不完整。后续拟开展更大样本量的研究全面评价CCE的诊断准确性。此外，由于入选病例均为已由结肠镜检查确诊的结直肠息肉患者，对CCE图像进行读片的胶囊内镜医师已知受检者至少存在一个病变，在分析结果时会更倾向于寻找病变，导致敏感性评价可能存在偏倚。后续研究拟采用盲法阅片以及扩大样本量以减少此种偏倚。