以肾衰竭起病的多发性骨髓瘤一例

杨枢苗 李晨昊 王红月

130031 长春，吉林大学第一医院肾病科

病 例 资 料

王某，男，56岁，因“多饮、多尿2个月，水肿、发现肾功能异常10 d”入我院，既往健康。入院检查，血压：120/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，贫血貌，双下肢略水肿，心肺及腹部无明显阳性体征。化验血肌酐(Scr)401 μmol/L；血尿酸472 μmol/L；尿常规：尿蛋白+++，隐血+++；24 h尿总蛋白1 620 mg/d，24 h尿白蛋白265 mg/d；血红蛋白：81 g/L；血白蛋白39.4 g/L，球蛋白：21.2 g/L；IgA：0.45 g/L，IgM：0.37 g/L，IgG：8.43 g/L；血M蛋白正常；离子：钾：4.2 mmol/L，钙：2.2 mmol/L；血清甲状腺激素(parathyroid hormone，PTH)：37.12 pg/mL；血补体、自身相关抗体、抗基底膜抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。腹部彩超：双肾大小正常，双肾实质弥漫性改变，符合肾功能减退声像；肺CT：右肺炎症。诊断“终末期肾病(尿毒症,CKD 5期)、肾性贫血、肺炎”。因患者双肾大小正常，血PTH正常，24 h尿总蛋白与白蛋白不成比例，建议行血清蛋白电泳及血、尿轻链、肾穿刺活检等检查，患者拒绝，给予排毒，纠正贫血，抗感染、对症等治疗，患者水肿消失，住院1周时复查Scr下降至382 μmol/L，后出院。

出院后10 d于门诊复查Scr升至793 μmol/L，并出现恶心、呕吐，再次入院，入院体格检查：血压同前，仍贫血貌，双下肢轻度水肿。进一步化验：血尿酸：667 μmol/L；血钙：2.65 mmol/L；24 h尿λ轻链：973 mg/24h，κ轻链：88.2 mg/24h；λ/κ：11.0；血红蛋白：77 g/L；血免疫固定电泳：免疫球蛋白λ轻链阳性；血清蛋白电泳：白蛋白：60.5%，α1 球蛋白：6.9%，α2 球蛋白：9.6%，β1球蛋白：4.8%，β2球蛋白：4.0%，γ球蛋白：14.2%。临床诊断同前，本次患者同意行肾穿刺活检，病理结果示：穿刺肾组织可见21个肾小球，其中2个球性硬化。肾小球节段系膜细胞及内皮细胞增生、肿胀，伴系膜基质增多，局灶区肾小球呈轻分叶状，毛细血管袢开放尚好，局灶节段毛细血管袢扩张，节段外周袢分层，偶见外周袢与囊壁粘连，囊壁节段增厚、分层。肾小球上皮侧、内皮下及系膜区未见明确嗜复红物沉积。肾小管间质慢性病变轻中度，伴急性病变轻度，小灶状肾小管萎缩，基膜增厚，部分肾小管扩张，肾小管上皮细胞刷状缘脱落，较多肾小管内见蛋白管型，大部分管型周围有细胞围绕，偶见类似骨折线样裂隙，肾小管间质节段轻度增宽伴轻度纤维化，其内可见多出小灶状淋巴细胞及单核巨噬细胞浸润。偶见小动脉节段透明变性。免疫荧光：IgG、IgA、IgM、补体C3、补体C4、补体C1q及λ、κ轻链均阴性。结论：符合管型肾病；肾小球呈节段膜增生样病变(图1)。因Scr高，予以规律血液透析，每周3次；其余给予促红细胞生成素协助纠正贫血等对症治疗，治疗1周患者恶心、呕吐及水肿症状明显好转，因不除外浆细胞病，联系我院血液科住院，完善相关检查：血清游离λ轻链：>12.10 g/L；游离κ轻链：0.44 g/L；λ/κ>27.5；胫腓骨正位-X线：左膝关节骨质增生，右胫腓骨未见骨质破坏，右膝关节骨质增生；肺部CT提示存在骨质疏松。行骨髓穿刺术，结果诊断：多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)(图2)；进行流式细胞术结果提示：为异常单克隆浆细胞，主要表达：CD38、CD138、CD33、clambda、CXCR4；骨髓活检结果提示：骨髓有核细胞增生活跃，异性浆细胞片状分布(约占有核细胞30%)，胞体大，胞浆丰富，核圆形或椭圆形，部分细胞可见核仁，偏成熟阶段粒红系细胞散在分布，巨核细胞不少，分叶核为主，网状纤维染色0级；免疫组化：CD38+、CD138+、KAPPA-、Lambda+、CD56-、CD19-、CyclinD1-、CD117-、CD79a-；染色体分析：分析20个分裂象，4个为异常核型。结论：2号染色体的p10、14号染色体的q23、11号染色体的q10异位。进行荧光原位杂交检查，结果报告：200个间期核中，TP53基因缺失占2.0%，CDKN2C基因缺失占2.7%，CKS1B基因扩增占3.3%，均低于阈值；200个间期核中TGH基因重排占15%，高于阈值。

综上，诊断为MM λ轻链型(Druie-Salmon分期IIIB期/ISS分期III期/R-ISSIII期)，骨髓瘤肾病，终末期肾病，行沙利度胺 +硼替佐米+地塞米松方案化疗，并给予唑来膦酸钠抑制骨质破坏，联合血液透析治疗，治疗一周后患者因经济原因出院，未完成系统治疗。后患者行规律血液透析，透析频率较前减少，患者随访1年，1年时每2周血液透析3次。

讨 论

MM是一种浆细胞恶性增殖性疾病，发病年龄大多在50至60岁之间，占肿瘤发病的1%～2%，占血液系统肿瘤的10%，由于骨髓中克隆性浆细胞异常增生病分泌单克隆免疫球蛋白导致相关器官或组织损伤，常见的临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染和高钙血症，由于其临床表现多样，常因不典型临床症状起病而被误诊为血液、心血管、泌尿、消化、风湿、呼吸、骨科等其他系统疾病[1]，有文献报道，肾功能衰竭是MM的常见和严重并发症，也是其死亡的主要原因，在初诊时 30%～40%的患者即存在肾功能衰竭，其中大部分患者因未得到早期明确诊断而发展至终末期肾病阶段[2]，所以MM的早期诊断及治疗有助于逆转其肾脏损害，改善预后，降低病死率[3]。MM典型临床表现为：高钙血症、肾功能衰竭、贫血和骨损害[4]，而结合大量病例特点分析，MM患者多数合并蛋白尿，部分患者多以肾病综合征为首发症状。本病例中，患者以蛋白尿及肾功能衰竭起病，首次住院未诊断为MM，分析原因：(1)患者缺乏典型的MM临床表现：①首次入院化验血钙不高；②无骨痛；③总蛋白不低，M蛋白未表现为病理性存在；(2)因患者存在经济困难，要求尽量少行检查，初次入院在缺乏存在诊断MM的特殊临床表现条件下，医生未常规筛查血清蛋白电泳、免疫固定电泳及血清游离轻链等检查，仅行常规检查，故判定为常见病，即慢性肾炎等疾病导致的慢性肾衰竭。

对于年龄大于40岁男性，以蛋白尿及肾功能不全起病，发病全程无血尿，无高血压，尿总白蛋白与白蛋白不成比例，红细胞沉降率明显升高，血尿酸水平异常升高，Scr在短时间内急剧升高，并除外糖尿病、心脑血管疾病、肾毒性药物应用史等常见诱发因素，具备上述特点，此类患者应高度警惕MM诊断可能。由于MM患者骨质破坏血钙升高与肾功能衰竭导致低钙血症共同作用可使血钙在正常范围内，从而掩盖典型MM高钙血症的临床表现。该病例反复入院，再入院时的特异临床症状(例如骨痛)，以及短时间内异常升高的实验室化验指标(例如Scr进行性升高，在无外源性钙剂摄入下短期内血钙上升)，均警示临床医生积极尽早寻找原发病因。若典型临床特征出现，血清钙>2.75 mmol/L；肌酐清除率<40 mL/min或Scr>177 μmol/L；血红蛋白<100 g/L；尤其骨骼X线摄影，计算机断层扫描或正电子发射断层扫描中的1个或多个溶骨性病变，磁共振成像中不止1个局灶性病灶扫描至少5 mm；血清游离轻链水平≥100 mg/L[4]，即提示MM进入终末期器官损害阶段，即使进行系统治疗，大部分患者仍不能逆转多脏器功能损害，而肾功能无法逆转的患者生存期只有3.8个月左右[5]。虽然MM为少见疾病，却是引起终末期肾病最常见的恶性肿瘤[6]，其中1%～13%的MM患者需同时依赖透析治疗。

另外，通过该病例我们可知，即使Scr达终末期肾病患者，相关化验检查对原发病指向不明的情况下，尽管行肾穿刺活检术风险较大，仍应与患者充分沟通后及时行肾穿刺明确肾脏病理诊断，骨髓瘤肾脏病理改变主要有3种表现：轻链沉积病、AL型淀粉样变及管型肾病，本例患者表现为管型肾病，管型肾病是由于MM患者单克隆轻链在肾小管沉积，超过肾小管吞噬和分解游离轻链的能力，过量的轻链与尿调节素在远端肾单位形成聚合物和管型，导致肾小管梗阻或管型肾病的发生[8]。而管型肾病占需行肾脏替代治疗的MM患者的90%；因其有多饮、多尿等以肾小管病变表现，亦容易误诊间质性肾病或范科尼综合征；当肾组织病理出现嗜酸性及蛋白管型改变，需高度警惕MM肾病，并尽早联合肾脏替代治疗方案，保护残余肾功能。该患者二次住院完善免疫固定电泳、骨髓穿刺等检查后MM诊断无疑问，肾脏病理提示管型肾病亦支持骨髓瘤肾病，但该患者肾脏病理λ、κ链染色均阴性，这一方面考虑存在染色误差，同时提示我们骨髓瘤肾病即使血中有过多的轻链，但肾脏病理λ或κ链染色未必一定呈现阳性表现。

若能在患者进展至终末期肾病前查出骨髓瘤肾病，如尿检发现异常改变或Scr轻度升高时，行免疫固定电泳、尿轻链蛋白检测，并及时行骨髓穿刺细胞学检测明确诊断方向，可提高MM的早期检出率，转入相关科室进一步检查明确原发病因，及时给予化疗等原发病治疗方案，改善预后。治疗上，除传统的化疗外，血液净化方式如高截留量的血液透析模式可有效清除血中过多的轻链，从而促进肾功能的恢复。因此临床上当我们发现蛋白尿及肾功能不全患者时，尤其是短期内发现的患者，作为医务工作者应积极寻找病因，不要存在思维定式，要留心疑难病例的诊断，及早发现，以达到少见罕见病的最好诊断治疗效果。