拉莫三嗪联合不同剂量丙戊酸钠治疗高龄癫痫患者的疗效与安全性

韦莉婷,刘超,商丹

癫痫属于常见神经系统疾病，严重影响患者正常生活，同时给家庭带来沉重负担。根据我国城市人口流行病学调查，癫痫发病率为7‰[1]，居于世界前列。目前临床上多采用抗癫痫药物治疗，其目的是在药物副作用较小情况下尽量控制癫痫发作次数，让患者保持原有精神状态和基本生活活动能力。癫痫患者经过系统治疗多能够痊愈或自行缓解。如何合理联合用药，增加药物疗效是临床工作者的努力方向。本次资料探究拉莫三嗪联合不同剂量丙戊酸钠治疗高龄癫痫患者的疗效与安全性，旨在为癫痫患者临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月—2019年5月，我院收治的高龄癫痫患者92例，按照随机数表法分为观察组与对照组，每组46例。对照组男20例，女26例；年龄60～87(72.41±2.32)岁；病程为7.0～20.4(8.35±3.73)d；发作类型：单纯性部分发作18例，全身强直性阵挛发作10例，复杂部分发作7例，混合型发作11例。观察组男27例，女19例；年龄60～89(70.22±2.50)岁；病程为6.0～18.9(7.16±3.95)年；发作类型：单纯性部分发作22例，全身强直性阵挛发作13例，复杂部分发作5例，混合型发作6例。选入标准:(1)符合癫痫诊断标准者[2]；(2)年龄大于60岁；(3)病程超过1年以上，每年发作次数大于2次；(4)取得患者同意并签署知情同意书。排除标准:(1)对本次试验所用药物过敏者；(2)合并精神疾病史者；(3)合并颅脑器质性损伤或颅脑外伤；(4)合并颅内感染者；(5)既往曾行颅脑手术者。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组患者均给予拉莫三嗪〔GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.(波兰)，国药准字H20160513，规格：50毫克/片〕第1～2周，12.5毫克/次，每天1次；第3～4周，25毫克/次，每天1次；第5～6周，50毫克/次，每天1次；第7～8周，50毫克/次，每天2次。对照组给予常规剂量丙戊酸钠(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991395，规格：0.2克/片)每日15 mg/kg，分2～3次口服；观察组患者给予小剂量丙戊酸钠口服，每日10 mg/kg，分2～3次口服。2组患者均连续治疗6个月，期间需检测患者血常规及肝肾功能。

1.2.2 指标检测方法 采用便携式脑电图监测患者治疗前及治疗3月后24 h脑电图情况，将测量波形的电极安放在患者头部，使用弹力绷带固定。然后将导联线联建于脑电图机上，进行24 h监测，记录痫样放电次数和累及导联数数量。

1.3 评估标准 可将治疗效果分为显效、有效、无效3个标准[3]。观察2组患者治疗后的症状。显效：患者临床症状完全改善，病情明显控制，发作次数与发作频率减少1/4，发作持续时间明显减少，脑电图正常；有效：临床症状稍有改善，病情有所控制，发作次数与发作频率减少1/2～1/4，发作持续时间有所减少，脑电图有好转迹象；无效：临床症状并无改善甚至加重，病情不能控制，发作次数与发作频率减少1/2以下，发作持续时间明显减少，脑电图未出现好转迹象。总有效率=(显效数+有效数)/总例数。

1.4 观察指标 比较2组患者治疗3个月后疗效，记录2组患者的不良反应发生情况、癫痫症状(发作持续时间、发作频次)、脑电图变化(痫样放电和累及导联数)差异。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗3个月后，2组患者临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 2组患者脑电图变化比较 治疗3个月后，2组痫样放电和累及导联数均较治疗前下降(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后脑电图变化比较分，n=46)

2.3 2组患者癫痫症状比较 治疗3个月后，2组患者发作持续时间、发作频次较治疗前有明显下降(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后癫痫症状比较分，n=46)

2.4 2组患者药物不良反应发生率比较 治疗3月内，观察组药物不良反应发生情况略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者药物不良反应发生率比较[例(%)，n=46]

3 讨论

癫痫俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元反复过度放电，导致短暂的大脑功能障碍的慢性疾病。据中国最新流行病学资料估计，中国约有900万左右的癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病[4]。为在获得最佳治疗的同时减少药物不良反应发生情况，选择正确的药物配比剂量至关重要。

拉莫三嗪是一种临床应用广泛的新型广谱抗癫痫药物，属于苯三嗪衍生物。其药理作用机制包括抑制电压依赖性Ⅱa型钠离子通道，稳定细胞膜，抑制神经元细胞异常放电，同时能够稳定突触前膜，抑制兴奋性神经递质的释放，其中以抑制谷氨酸能力最强，能够强大的抑制谷氨酸病理性释放。同时能够抑制电压门控性钙通道。有研究显示，拉莫三嗪仅有选择性的抑制异常高频放电而不影响正常神经元电生理的特点能够有效保护神经元损伤，发挥抗癫痫作用[5]。同时本药物不影响其他抗癫痫药的药物动力学，并具有口服易吸收，生物利用度高、半衰期长及首过效应弱等特点，故在临床中多用。拉莫三嗪对简单部分性发作，复杂部分性发作，继发性全身强直-阵挛性发作，原发性全身强直-阵挛性发作均有明显疗效。本资料结果显示：治疗3个月后，2组发作持续时间、发作频次、痫样放电和累及导联数较治疗前显著下降。提示拉莫三嗪合并丙戊酸钠具有良好抗癫痫疗效，能够减少各种类型癫痫的发作次数和时间，并且能降低每次发作时异常放电强度。使用常规剂量丙戊酸钠或小剂量均不影响癫痫治疗效果。可能因拉莫三嗪本身具有较好的抗癫痫效果，同时使用丙戊酸钠可以增加拉莫三嗪血药浓度，增加药物疗效。

丙戊酸钠是一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各种原因引起的惊厥均有防治作用，是原发性大发作和失神小发作的首选药物，对部分性发作效果尤为突出，也可用于其它抗癫痫药无效的难治性癫痫患者[6]。有研究证明本药物可以促进γ-氨基丁酸(GABA)传导，并增加GABA的合成，减少GABA的降解，因此增强了GABA的抑制性神经递质功能，起到降低神经元的兴奋性而抑制癫痫发作的作用。除此之外本药物还能够影响谷氨酸受体亚型介导的神经元兴奋，也能起到抗癫痫作用。丙戊酸钠口服吸收好，生物利用度高，吸收后分布于细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合，但肝脏首过效应明显。本药物有多种不良反应，可以影响胃肠道，血液系统，肝脏健康，亦导致困倦、便秘、震颤，长时间使用可能导致急性肝坏死和胰腺炎，偶可造成听力损害。本文结果显示：治疗3月内，观察组药物不良反应发生情况明显高于对照组(虽无统计学差异)，说明常规剂量丙戊酸钠联合拉莫三嗪出现不良反应可能性高，提示使用小剂量丙戊酸钠安全性更好。由于高龄癫痫患者本身肝肾代谢功能较弱，对药物毒性敏感，更建议使用小剂量丙戊酸钠。

综上所述，采用小剂量丙戊酸钠联合用药方案不仅不影响临床疗效，且不影响安全性，更适用于高龄癫痫患者。