高龄急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓有效性、安全性及预后影响因素分析

马灿灿，张熙斌，李晓波，陈蓓蕾，李军，景坚

急性脑梗死具有较高致残率和死亡率[1]，应用阿替普酶进行静脉溶栓是目前临床上最有效的改善神经功能缺损的治疗方法[2-3]。由于社会老龄化进展及平均寿命提高，约30%急性脑梗死患者年龄＞80岁[4]，这部分高龄患者能否应用阿替普酶静脉溶栓存在一定争议[5]，既往指南将年龄＞80岁列为溶栓禁忌证[6]。近年来的研究发现高龄患者亦可从静脉溶栓中获益[7-8]，在2014年急性缺血性卒中诊治指南中，发病时间在3～4.5 h的患者年龄＞80岁不是静脉溶栓的绝对禁忌证[9]。但是，目前对高龄患者这一特殊人群经静脉溶栓治疗临床预后影响因素的相关研究在国内鲜有报道。本课题组针对≥80岁急性脑梗死患者进行了研究，旨在观察高龄患者阿替普酶静脉溶栓的安全性及有效性，并对患者6个月临床预后影响因素进行分析，以期为不良预后预测提供依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2016年9月-2018年9月江苏省苏北人民医院卒中中心收治的发病4.5 h内应用阿替普酶静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者。按照年龄分为年龄≥80岁组和年龄＜80岁组。纳入标准：①年龄＞18岁；②符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2014》的诊断标准；发病4.5 h内并符合静脉溶栓的标准[9]；③NIHSS评分≥4分；④通过江苏省苏北人民医院伦理委员会审核批准，患者或其家属对本研究知情同意并签署了知情同意书。排除标准：①既往有严重卒中病史，此次发病前mRS评分＞2分；②3个月内头部严重外伤或卒中病史；③颅内出血者；④活动性出血；⑤癫痫发作史；⑥存在严重心、肺、肝、肾及其他重要脏器功能不全者；⑦降压治疗后血压仍高于185/110 mm Hg（1 mm Hg=133.32 Pa）；⑧入院时随机血糖＜2.7 mmol/L；⑨口服抗凝药治疗且INR＞1.5；血小板＜100×109/L；患者发病时间未知者；临床资料不完整；不能完成电话或门诊随访。

1.2 方法 所有患者进入急诊抢救室“急性卒中绿色通道”，均完善心电图、CT、血常规、凝血常规、肝肾功能等检查，在4.5 h内给予阿替普酶（Boehringer Ingelheim）静脉溶栓，剂量为0.9 mg/kg（最大剂量90 mg），1 min内静脉注射总量的10%，其余剂量于随后的1 h内经输液泵持续泵入。收集患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟（＞10支/天并持续1年以上者）史、饮酒（发病前男性每周饮酒≥14杯，女性每周饮酒≥7杯，并持续1年以上者，1杯为12.5 g酒精）史，高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、卒中、心房颤动等病史，入院收缩压、舒张压、随机血糖、血脂水平（TG、TC、LDL-C、HDL-C）等，应用抗血小板聚集、抗凝药物的情况，溶栓相关指标（发病到溶栓时间、入院到给药时间、入院时NIHSS评分、溶栓24 h NIHSS评分、6个月mRS评分）。所有患者均于溶栓后24 h复查头颅CT，行头颅MRI、完善颈部血管超声、经颅多普勒超声检查明确梗死及血管情况，根据缺血性脑血管病临床路径诊疗规范进行治疗，同时处理溶栓直接和非直接并发症（出血转化、症状性颅内出血、肺部感染等）。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评价 于入院时、溶栓24 h和14 d时由神经科医师根据患者查体数据计算NIHSS评分，评价患者神经功能情况。于发病6个月通过门诊和（或）电话随访评价mRS评分，评估患者临床预后。mRS评分0～2分为临床预后良好，3～6分为预后不良或死亡（全因死亡）。

1.3.2 溶栓安全性评价 根据静脉溶栓后24 h复查的头颅CT，观察有无出血转化（hemorrhage transformation，HT）、症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）。sICH的判断依据：溶栓后24 h复查头颅CT/MRI检查结果判断为脑实质血肿，并伴临床症状恶化（NIHSS评分增加≥4分或者死亡）。记录两组患者的溶栓直接和非直接并发症发生的情况。

表1 两组患者一般资料比较

1.4 统计学方法 应用 SPSS 19.0软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料用表示，组间比较采用独立样本student’st检验；非正态分布资料用中位数（四分位数）表示，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料以频数（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以溶栓6个月预后为因变量，使用Logistic回归模型先进行单因素分析，再将有统计学意义差异的因素作为自变量带入多因素二分类Logistic回归模型进行多因素分析。

2 结果

2.1 一般资料 最终共纳入符合入排标准的发病4.5 h内应用阿替普酶静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者119例，男性69例（58.0%），年龄范围46～94岁，平均70.12±10.55岁，NIHSS评分4～38分。其中年龄≥80岁患者29例，平均年龄82.7±3.4岁，年龄＜80岁患者90例，平均年龄66.1±8.7岁。与年龄＜80岁患者相比，年龄≥80岁患者心房颤动比例更高（P=0.046），其余差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者NIHSS评分比较 结果显示年龄≥80岁组患者溶栓24 h NIHSS评分较入院时降低[6（3～14）vs13（5～17），P＜0.005]；年龄＜80岁组患者溶栓24 h NIHSS评分较入院时降低[4.5（2～10）vs9（5～16），P＜0.001]，差异均有统计学意义。两组治疗24 h NIHSS评分比较差异无统计学意义（P=0.129）。

2.3 两组患者溶栓治疗安全性、有效性比较结果显示两组HT、sICH、肺部感染患者比例，6个月预后良好及死亡率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表2）。

2.4 6个月预后的影响因素分析 将单因素分析中有统计学差异的因素（入院到溶栓时间、入院时NIHSS评分、肺部感染、年龄）作为自变量进行Logistic回归分析，变量赋值为临床预后（良好=0，不良=1）、入院时NIHSS评分（＜10分=0，≥10分=1）、肺部感染（无=0，有=1）和年龄（＜80岁=0，≥80岁=1），结果显示入院到溶栓时间、入院时NIHSS评分、肺部感染是急性脑梗死患者静脉溶栓6个月预后的独立危险因素（P＜0.05）（表3），而高龄并不是患者6个月不良预后的影响因素（P＞0.05）（表3）。

3 讨论

急性脑梗死由于脑组织缺血、再灌注损伤、血脑屏障的破坏等一系列病理生理过程造成脑组织损伤，从而使得患者出现神经功能受损，并且随着年龄增长，其发病率、致残率及死亡率风险增加，严重影响患者的生活质量。阿替普酶是目前临床应用最广泛的静脉溶栓药物，可有效逆转溶栓后缺血半暗带组织病理进程，其安全性和有效性已被诸多研究证实[2-3，7-8]。近年来，不少研究证实并表明高龄不应作为溶栓治疗的阻碍。国际卒中试验3（the third International Stroke Trial，IST-3）显示应用阿替普酶静脉溶栓治疗后6个月，年龄＞80岁的急性脑梗死患者存活且功能独立[8]。Chen等[10]报道年龄≥80岁患者静脉溶栓24 h症状改善更明显，且3个月及6个月临床结局更好。本文通过对比分析入院时NIHSS评分与溶栓24 h NIHSS评分，结果显示两组患者的NIHSS评分均显著下降，即应用阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死患者，无论青年还是老年患者都能够从中获益，促进其神经功能恢复。

高龄患者血管弹性较差，易出现脑淀粉样血管病、脑白质疏松，溶栓治疗是否会增加颅内出血风险？在美国国立神经疾病和卒中研究院急性卒中静脉溶栓试验（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）中，与较年轻的患者相比，年龄＞80岁患者在静脉溶栓治疗后36 h内出现sICH的风险是其2.87倍[11]。但是近年来的报道显示静脉溶栓并未增加高龄缺血性卒中患者症状性颅内出血风险[12-13]。本研究结果显示，年龄≥80岁患者与年龄＜80岁患者相比，静脉溶栓治疗未增加HT、sICH、预后不良及死亡风险；回归分析发现高龄并不是患者6个月预后不良的影响因素。

患者随着年龄增长易出现各器官功能减退及内环境失衡，合并各种基础疾病比例增加，可能影响临床预后。杨建道等[14]报道高龄患者经阿替普酶溶栓治疗并不会导致患者生存期降低及预后不良，而患者自身基础性疾病及并发症则是威胁患者生命的危险因素。一项根据南京市第一医院卒中登记对纳入的1833例脑梗死患者6个月死亡的危险因素进行前瞻性队列研究，结果显示年龄、心房颤动、卒中、中重度神经功能缺损、肾功能损伤、肺部感染、消化道出血是脑梗死患者6个月死亡的独立危险因素[15]。这与本研究入院到溶栓时间、入院时NIHSS评分及肺部感染是患者6个月预后不良影响因素的结论相一致。因此充分了解影响预后的因素，评估病情尽早治疗，可有效预防相关并发症，可以为高龄患者静脉溶栓获益带来更多的治疗指导，更好地促进患者康复。另外，本文结果显示，年龄≥80岁高龄患者虽然合并心房颤动比例较高，但并非是影响静脉溶栓预后的危险因素；发病前使用过抗血小板及抗凝药物的高龄患者给予静脉溶栓治疗，未增加预后不良风险，推测溶栓前给予抗血小板及抗凝药物相对安全，这和部分报道相一致[16-17]。

本研究系单中心研究，样本量有限，未能进一步细化卒中临床分型，这些是本研究的不足之处，今后有待多中心大规模随机、对照、前瞻性研究来进一步探讨高龄患者静脉溶栓效果以及分析影响预后的相关因素。

综上所述，年龄≥80岁急性脑梗死患者可以从静脉溶栓中获益，且未明显增加出血转化及症状性颅内出血风险，高龄并非是6个月预后不良的影响因素。入院到静脉溶栓时间、入院时NIHSS评分及肺部感染是影响静脉溶栓后6个月预后的独立危险因素。因此，面对高龄这一特殊人群，临床医师需严格评估病情，客观评价风险和获益，在排除绝对禁忌证的前提下，建议患者尽早启动阿替普酶静脉溶栓，并在治疗过程中密切监测，采取积极有效防范措施，以期获得更好的溶栓疗效，最大程度改善患者临床预后。

表2 两组患者溶栓治疗安全性、有效性比较[单位：例（%）]

表3 患者6个月临床预后的影响因素分析

【点睛】年龄≥80岁急性脑梗死患者可以从静脉溶栓中获益，且未明显增加出血转化及症状性颅内出血风险，高龄并非是静脉溶栓6个月预后不良的影响因素。