尿酸、脂代谢异常及其交互作用在痛风患者肾功能损害中的作用 *

宋睿睿，玛依娜·卡哈尔，陆影，张晓波，李瑞，陈邬锦，孙晓红，陈锋，孙玉萍

(1.新疆医科大学基础医学院，乌鲁木齐830001；2.新疆医科大学第一附属医院呼吸科，乌鲁木齐830001；3.新疆医科大学附属中医医院肾病科，乌鲁木齐830000)

高尿酸血症指尿酸合成增多或排泄减少使血液中尿酸增高[1]。既往研究表明，高尿酸血症不仅可引起痛风，也与肾功能损害密切相关[2]。高尿酸血症引起的慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)的发病率呈逐年上升趋势，已成为终末期肾功能衰竭的重要因素之一[3]。研究发现，血尿酸与高脂血症密切相关，可导致动脉粥样硬化的发生[4]，是动脉粥样硬化的重要危险因素之一[5]；全身小动脉硬化病变会导致机体多部位靶器官受损，尤以肾脏损害最明显[6-7]。交互作用指2个或2个以上致病因素在疾病发展过程中存在生物学机制的相互联系。本研究以痛风患者为研究对象，采用现场流行病学调查法，探讨尿酸及脂代谢异常在男性痛风患者的肾功能损害中是否存在交互作用，为肾功能损害的预防提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 收集2016年3月至2018年10月在新疆医科大学第一附属医院风湿免疫科住院的男性痛风患者314例，均符合《2016中国痛风诊疗指南》诊断标准，年龄20～80岁。肾功能分期参照美国慢性肾病预后质量倡议(K/DOQI)[8]，1期者纳入肾功能正常组(n=186)，2～5期者纳入肾功能损害组(n=128)。排除标准：原发性肾病、病情危重或疾病晚期、伴有精神性疾病、类风湿关节炎、狼疮性肾炎或肾炎、继发性高尿酸血症；近期患有消化道出血性疾病或有手术治疗史，近期患有急性感染或使用造影剂等。本研究获新疆医科大学第一附属医院医学伦理学委员会批准，所有入选对象均自愿参加且知情同意。

1.2一般资料收集 采用现场流行病学调查法登记研究对象的年龄、文化程度、吸烟、规律运动、饮酒、发病时间等基本资料。吸烟：吸烟数量≥1支/d，吸烟时间≥6月；饮酒：饮酒次数≥1次/周，时间≥6个月；规律运动：从事以健身为目的的体育锻炼，次数≥5次/周，每天累计0.5 h，持续3个月以上。按照标准方法测量其身高、体重，并计算体质指数(BMI)。静息状态下，采用水银柱式血压计测量收缩压(SBP)与舒张压(DBP)。

1.3标本采集与检测 采集研究对象清晨空腹静脉血3～5 mL并离心分离血清，在室内质控合格的情况下，检测血尿酸(UA)、葡萄糖(Glu)、肌酐(Cr)、尿素(Urea)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。根据Cr测量结果和肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)简化MDRD公式计算eGFR[9]：186×(Cr)-1.154×(年龄)-0.203，根据eGFR结果对研究对象肾功能进行分期。

高尿酸血症诊断标准[10]：尿酸≥420 μmol/L(7.0 mg/dL，男性)。脂代谢异常诊断标准参照中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)：TG≥1.7 mmol/L，TC≥5.2 mmol/L，LDL-C≥3.4 mmol/L，HDL-C<1.0 mmol/L。

1.4统计学分析 用EpiData 3.1软件录入数据，用SPSS 21.0软件进行统计学分析，用GraphPad Prism 6.0软件绘制图表。非正态分布的计量资料用中位数(第25、75分位数)[M(P25，P75)]表示，组间比较用非参数检验；计数资料的比较用χ2检验；Logistic回归分析肾功能损害相关危险因素；高UA、血脂异常与肾功能损害之间的相加交互模型的交互作用采用Andersson等[11]编制的Excel软件程序进行分析，在相加模型中，其评价指标包括相对超额危险度(relative excessrisk of interaction，RERI)、交互作用归因比(attributable proportion ofinteraction，AP)和交互作用指数(the synergy index，S)，检验值用U表示。当RERI和AP的可信区间包含0，S的可信区间包含1时，认为两因素无相加交互作用，同时，将主效应和交互变量放入logistic回归模型分析相乘模型下的交互作用，结果以优势比(OR)和95%置信区间(CI)表示。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般临床资料 痛风患者肾功能正常组与损害组的一般临床资料见表1。痛风患者肾功能正常组与损害组年龄、BMI、SBP、DBP、Glu、病程差异均无统计学意义(P均>0.05)。痛风患者肾功能损害组血清Cr、Urea及吸烟、饮酒的构成比均高于肾功能正常组(P均<0.05)，而规律运动的构成比低于肾功能正常组(P<0.05)。痛风患者肾功能正常组与损害组文化程度的构成比差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 痛风患者肾功能正常组与损害组的一般临床资料

2.2UA及脂代谢指标 痛风患者肾功能正常组和损害组的UA及脂代谢指标比较见表2。肾功能损害组UA、TG、TC、LDL-C水平均高于肾功能正常组，而HDL-C低于肾功能正常组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。

表2 痛风患者肾功能正常组和损害组UA及脂代谢指标比较

2.3肾功能损害检出率 按照UA、TG、TC、LDL-C、HDL-C的四分位数(P25、P50、P75)分别分为4个组，即Q1、Q2、Q3、Q4。随UA、TG、TC水平增高，肾功能损害检出率增加，差异均有统计学意义(P均<0.05)；肾功能损害检出率与LDL-C水平呈正比，与HDL-C呈反比，但差异均无统计学意义。

2.4相关危险因素分析 以痛风患者肾功能损害作为因变量，UA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Urea、Cr等作为协变量，引入logistic回归模型。未校正混杂因素前，UA、TG、TC、LDL-C是影响痛风患者发生肾功能损害的危险因素，OR分别为12.682(95%CI：4.461～36.052)、2.425(95%CI：1.858～3.165)、1.406(95%CI：1.199～1.647)、1.435(95%CI：1.076～1.914)，而HDL-C是其保护因素，其OR为0.468(95%CI：0.225～0.971)。调整吸烟、饮酒、规律运动、文化程度等混杂因素后，虽然其OR值均有变化，但结果显示UA、TG、TC、LDL-C仍然是影响痛风患者肾功能损害的危险因素，OR分别为9.114(95%CI：3.003～27.678)、1.650(95%CI：1.112～2.448)，1.385(95%CI：1.180～1.627)，1.777(95%CI：1.107～2.852)，而HDL-C是其保护因素，OR为0.440(95%CI：0.202～0.958)，差异均有统计学意义(P均<0.05)。

2.5UA及血脂异常对痛风患者肾功能损害的交互作用分析 对logistic回归模型筛选出与肾功能损伤有关的UA和脂代谢指标进行交互作用分析,发现在相加模型中高UA与高TG、高TC、低HDL-C、高LDL-C均无交互作用(U分别为0.164、0.229、0.111、0.025，P均>0.05)。但在相乘模型中高UA与高TG、高TC、低HDL-C、高LDL-C均存在交互作用，且可增加痛风患者肾功能损害的风险(OR分别为5.147、1.001、3.144、2.127，P均<0.05)。见表3。

表3 UA及血脂异常对痛风患者肾功能损害的交互作用分析

3 讨论

本研究发现，痛风患者肾功能损害组血UA、TG、TC、LDL-C水平均高于肾功能正常组，血HDL-C低于肾功能正常组；随着血UA、TC、TG水平增高，肾功能损害的人数有所增加。本研究logistic回归分析显示,血UA、TG、TC、LDL-C均是影响痛风患者肾功能损害的危险因素，而HDL-C是其保护因素，其中血UA对其影响更显著,在既往多项研究中已获得证实[12-14]。Li等[15]通过Meta分析指出血UA是慢性肾脏病的独立危险因素，且随着随访时间的延长，其关联性增加。Iseki等[16]指出将UA水平控制在参考区间内，患者的肾功能将得到一定的缓解。Tao等[17]研究发现血清UA水平与肾功能损害有关联。分析原因可能主要在于大量UA沉积于肾小管管腔或肾间质，导致局部发生微炎症反应并处于氧化应激状态，炎症部位由于白细胞和巨噬细胞的长期浸润，导致肾小管-间质炎症、纤维化，久而久之引起肾小管萎缩、肾小球硬化以及肾功能的衰竭[18]。

痛风患者同时存在高UA和高TG时，肾功能损害的风险是两者均正常者的5.147倍；同时存在高UA与低HLD-C患者肾功能损害的风险是两者均正常者的2.127倍；同时存在高UA与高LDL-C患者肾功能损害的风险是两者均正常者的3.144倍。上述研究结果均提示痛风患者肾功能损害与UA和脂代谢异常相关，两者存在协同作用。原因可能在于：TG可促进肾皮质中的血管内皮生长因子和细胞黏附因子过量表达，进而促使肾小球滤过功能下降、肾小管萎缩加速，并引起UA排泄减少[17]，从而进一步加重肾功能的损害；另一方面，过量LDL-C聚集于血管壁进而引起血栓形成和血管闭塞，并形成肾动脉硬化，进而加重肾功能损伤[16-19]。此外，本研究结果显示高UA合并TG升高使痛风患者发生肾功能损害的风险高于高UA并发高TG的患者，考虑可能是由于本地区居民长期的饮食习惯以及生活方式所致。有研究指出,TG主要存在于碳水化合物(米、面)、肉制品，其浓度受食物摄入的含量影响，而胆固醇主要位于动物内脏、谷类、豆类及其相关制品，受影响较小[20-22]。本地区居民长期以米面、肉类制品为食，缺乏谷类及豆类制品。

综上所述，本研究发现UA和脂代谢异常在痛风患者发生肾功能损害的过程中存在协同作用，可使痛风患者罹患肾功能衰竭的风险增大。本研究不足之处在于：首先，未纳入健康组作为对照；其次，由于本研究在收集样本的3年间，女性痛风患者非常少，因此本研究仅纳入本次调查的男性。