肺腺癌患者表皮生长因子受体突变与临床病理特征的相关性

黄静山，孙媛媛，鲁继斌

（中国医科大学 1.附属盛京医院胸外科，沈阳 110004；2.生命科学学院医学遗传学教研室，沈阳 110122）

肺癌居我国癌症发病率和死亡率的首位［1-3］，其中约85%为非小细胞肺癌，而腺癌作为非小细胞肺癌的一种病理分型，发病率最高［4-5］。靶向治疗是治疗晚期非小细胞肺癌的重要方式［6-7］。表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）疗 效确切，不良反应轻，临床上广泛应用于非小细胞肺癌的治疗［8-9］。亚裔、女性、非吸烟、腺癌患者多见EGFR外显子的突变，因此是EGFR-TKIs治疗肺癌的优势人群［10-12］。EGFR突变中，最常见19外显子部分缺失突变和21外显子L858R点突变，二者约占总突变的90%，同时也是EGFR-TKIs临床疗效评估的优势位点，且19、21外显子突变者EGFR-TKIs治疗预后存在差异［13］。本研究回顾分析了中国医科大学附属盛京医院收治的139例行EGFR突变检测的肺腺癌患者的EGFR突变情况及临床特点，详尽地筛选优势人群，为EGFR突变检测及EGFR-TKIs的临床应用提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2018年2月至2019年2月中国医科大学附属盛京医院收治的临床资料完整的肺腺癌患者共139例。其中，男62例，女77例；年龄＞50岁116例，≤50岁23例；行肺癌根治手术49例；EGFR突变型67例，其中，18外显子2例，19外显子26例，20外显子5例，21外显子34例；大量吸烟（吸烟≥10支/d，且持续≥10年）患者67例，非大量吸烟72例；无器官转移63例，单器官转移36例，多器官转移40例；肺内转移33例，其他部位转移78例；左肺原发102例，右肺原发37例；TNM分期Ⅰ期40例，Ⅱ期7例，Ⅲ期25例，Ⅳ期67例；高分化18例，中分化10例，低分化29例，余82例未明确分化程度。所有患者均通过手术、穿刺活检或纤维支气管镜取病理确诊，并检测EGFR外显子突变情况［14］。

1.2 统计学分析

采用SPSS 24.0软件对临床信息进行统计学分析。应用Pearson χ2检验对临床资料进行单因素检验，对显著性差异的因素进一步采用logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意意义。

2 结果

2.1 不同临床病理特征EGFR总突变分析

EGFR阳性突变患者共67例（48.2%），以女性（68.7%）、年龄＞50岁（82.1%）、非大量吸烟（82.1%）、器官转移（56.7%，骨转移 28.4%，肺内转移32.8%）、多器官转移（43.3%）、左肺原发（77.6%）、高分化（41.8%）、进展期（59.7%）患者多见。其中，18外显子突变患者2例（3%），19外显子突变患者26例（39%），20外显子突变患者5例（7%），21外显子突变患者34例（51%）。

EGFR突变与否在性别、大量吸烟史、肺内转移以及TNM分期方面有统计学差异（P＜0.05），其余临床病理特征方面EGFR突变率差异无统计学意义。见表1。

表1 不同临床特征EGFR突变分析Tab.1 Association of EGFR mutation with different clinical features

2.2 临床病理特征与EGFR突变的关系

进一步对各突变亚型进行单因素分析发现，19外显子突变仅在肺内转移（阴性36.4%，阳性63.6%，P=0.003）方面存在统计学差异；21外显子突变在性别（女性76.5%，男性23.5%，P=0.004）、大量吸烟史（是29.3%，否70.7%，P=0.037）、转移（多发转移20.0%，无转移80.0%，P=0.026）方面有统计学差异。

2.3 不同临床病理特征EGFR19、21外显子突变对比分析

19、21外显子突变患者在转移器官数量及肺内转移方面存在统计学差异（P＜0.05），在性别、年龄、吸烟史、其他转移部位、原发部位、分化程度方面均无统计学差异（P＞0.05）。进一步分析得出，19、21外显子阳性突变在单器官转移与无转移、多器官转移与无转移方面均存在统计学差异（P＜0.05），而单器官与多器官转移的分布无统计学差异（P＞0.05）。见表2。

表2 不同临床病理特征EGFR19、21外显子突变对比Tab.2 Association of mutations in exon 19 and exon 21 of EGFR with different clinical features

2.4 肺腺癌患者EGFR突变多因素logistic回归分析

2.4.1EGFR总突变logistic回归分析：以EGFR突变与否为因变量，对有统计学差异的临床特征进行logistic回归分析，吸烟情况及TNM分期无统计学意义（P＞0.05），移除吸烟史和TNM分期参数，得出肺腺癌患者EGFR突变与性别（P=0.001，0R=3.4，95%CI：1.6～7.0）及肺内转移（P=0.007，0R=3.3，95%CI：1.4～8.0）存在显著相关性。

2.4.2 21外显子突变多因素logistic回归分析：进一步对21外显子阳性突变进行logistic回归分析发现，仅性别方面存在显著相关性（P=0.002，OR=7.8，95%CI：2.1～28.0）。

3 讨论

本研究对139例肺腺癌患者的EGFR突变情况及临床病理特征进行回顾性分析，并进行分层及组内对照分析。结果发现，EGFR外显子突变率为48.2%（67/139），EGFR突变在女性（68.7%）、不吸烟患者（82.1%）中多见，与既往研究结果一致［10-12］。HUANG等［15］对101例肺癌患者进行回顾性分析发现，除1例鳞癌外，所有的EGFR突变均发生于腺癌，突变率为55%。PAO等［16］发现EGFR突变多见于非吸烟肺腺癌患者（75%）。JÄNNE等［17］指出EGFR突变多见于亚裔（49%）、腺癌（42%）、非吸烟（54%）、女性（46%），并指出吸烟状态是EGFR突变检测的最佳指征。ROSELL等［14］对2 105例肺癌患者进行回顾性分析发现，EGFR突变350例（16.6%），且多见于女性（69.7%）、非吸烟（66.6%）、腺癌（80.9%）（P＜0.001）。本研究发现，肺腺癌患者的性别与EGFR阳性突变存在显著相关性（OR=3.4，95%CI：1.6～7.0）。

吸烟史曾被称为EGFR突变检测的最佳指标［17］。但本研究中单因素分析结果虽然显示吸烟史有统计学差异（P=0.006），但多因素分析显示其相关性并不显著（P=0.205）。可能与样本量较小和非吸烟史的界定有关（国外研究界定“非吸烟”常为＜100支/年［18］），相比性别和肺内转移，其相关性较差。尚需大样本临床研究进一步明确。

既往研究［19-23］多关注淋巴结转移及胸膜转移与EGFR突变状态的关系，而对于远处器官转移及多发转移的相关性研究较少。1项针对Ⅰ期腺癌的回顾性分析发现，对比野生型，19、21外显子突变多见于女性（P＜0.01）及非吸烟患者（P＜0.001），而在肿瘤大小、分期、淋巴结或胸膜转移方面差异不明显［13］。1项针对肝转移对EGFR-TKIs预后影响的回顾性研究［24］显示，148例Ⅳ期腺癌患者中，女性占96%，非吸烟患者占76%，初次诊断时肝转移19例（13%），脑转移15例（10%），对侧肺内转移66例（45%），骨转移81例（55%），胸膜转移92例（62%），肾上腺转移14例（9%），发现肝转移是预后较差的显著危险因素（HR=4.043，95%CI：2.194～7.449，P＜0.000 1）。本研究中，肝转移率为11%，但本研究缺乏预后相关性研究，无法为其佐证。与之不同的是，本研究还发现了较多的肺内转移（66.7%），且与EGFR突变状态存在显著相关性（OR=3.3，95%CI：1.4～8.0）。因本研究界定的肺内转移无法排除多原发肺癌，故可能夸大了其临床相关性。

本研究针对突变率较高且具有EGFR-TKIs易感性的19、21外显子进行了分层及对比分析。与总体突变不同的是，19外显子仅存在肺内转移差异性（P=0.003），而性别及吸烟史均无差异性。21外显子则在性别（P=0.004）和吸烟史（P=0.037）方面均存在统计学差异，而肺内转移方面无统计学差异（P＞0.05）。对转移器官数量进行分层分析发现，多发转移与无转移存在明显差异，进一步行多因素分析发现，仅性别与EGFR21外显子阳性突变存在显著相关性（OR=7.8，95%CI：2.1～28.6），而吸烟史和转移器官数均无统计学相关（P＞0.05）。

据文献［13］报道，19、21外显子突变状态对于EGFR-TKIs一线治疗预后存在差异性。本研究同样对其进行了组内比较，以预测预后。但发现此2种突变仅在是否有器官转移（P=0.045）和肺内转移方面存在统计学差异（P=0.013），而2种突变预后的差异尚不明确，缺乏前瞻性大样本研究佐证。

综上所述，本研究显示，肺腺癌EGFR突变多见于女性、非大量吸烟、存在肺内转移以及进展期患者。19外显子突变存在肺内转移差异性，21外显子突变存在性别、吸烟史及转移器官数差异性。二者的突变率在已发生转移或仅肺内转移的患者中存在显著差异。女性肺腺癌患者EGFR突变率比男性患者增加3.4倍，21外显子阳性突变率比男性患者提高7.8倍，发生肺内转移的肺腺癌患者阳性突变率提高3.3倍。