阿法替尼和顺铂分别联合培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌的疗效分析

郑云威 黄国定 卢宏全

原发性肺癌是全球癌症相关死亡最常见的原因，在每年，有180万人被诊断为肺癌，有160万人死于肺癌，半数以上的肺癌患者在确诊后一年内死亡，5年生存率低于18%，肺癌主要有两种亚型，小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small-cell carcinoma, NSCLC)，NSCLC占肺癌的85%[1-2]。大部分NSCLC患者确诊均为晚期，许多确诊后因手术禁忌症等原因无法进行手术，只能进行化疗，但NSCLC的整体治愈率和存活率仍然很低，尤其是在转移性疾病中，因此，继续研究新的药物和联合疗法，以扩大更广泛的患者群体的临床利益，并改善NSCLC的预后，迫在眉睫[3-4]。顺铂是NSCLC一线化疗的重要药物，临床常联合近年来新型药物培美曲塞治疗NSCLC，以提高化疗中患者的免疫功能及降低不良反应，同时克服肺癌细胞对顺铂的耐药性，但整体疗效依旧不让人满意[5-7]。NSCLC表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因是NSCLC中最重要的致癌基因之一，多达47.9%的亚洲NSCLC患者存在EGFR突变，顺铂治疗EGFR突变阳性的患者，作用似乎并不太明显，这或许是其整体疗效较差的主要原因[8-9]。研究指出阿法替尼是第二代NSCLC化疗药物，对EGFR突变阳性患者具有广泛靶向作用，然而临床对于阿法替尼治疗NSCLC的研究并不多见[10]。本文通过比较阿法替尼和顺铂分别联合培美曲塞治疗晚期EFGR突变型NSCLC的临床疗效，以期为临床提供参考。

资料与方法

一、一般资料

选取我院2016年3月至2017年9月收治的107例EFGR突变阳性晚期NSCLC患者的病例资料，年龄45～75岁，所有患者中，接受顺铂+培美曲治疗的NSCLC患者51例，为对照组，接受塞阿法替尼+培美曲塞治疗的NSCLC患者56例，为研究组。纳入标准：所有患者均病理学确诊，且TNM分期为ⅢB/Ⅳ期EFGR突变阳性患者；所有患者均对本研究化疗耐受，预计生存时间超过4个月；既往无化疗或胸部放疗史；功能状态评分(functional status score, PS)为0～2分；血常规、心电图常规等指标显示可接受化疗；临床及随访资料完整。排除标准：严重肝、心、肾功能存在严重异常者；有精神类疾病或大脑判断异常情况的患者；既往有化疗或胸部放疗史；同时接受其他抗肿瘤方案；PS评分大于2分。本项目通过我院医学伦理委员会的同意，书信或电话告知所有患者及其家属，并签署知情同意书。研究组中男38例，女18例；年龄48～73岁，平均(65.2±11.8)岁；吸烟史34例；组织学分型：腺癌43例，鳞癌13例；TNM分期：ⅢB期21例，Ⅳ期35例；转移部位：肺内及胸腺13例，淋巴结8例，骨13例，脑15例，肝脏7例；EGFR突变外显子19缺失34例；L858R突变22例。对照组中男34例，女17例；年龄48～73岁，平均(63.5±10.9)岁；吸烟史32例；组织学分型：腺癌40例，鳞癌11例；TNM分期：ⅢB期20例，Ⅳ期31例；转移部位：肺内及胸腺12例，淋巴结8例，骨12例，脑13例，肝脏6例；EGFR突变外显子19缺失30例；L858R突变21例。比较两组患者的性别、年龄、吸烟史、组织学分型TNM分期、转移部位、PS评分及EGFR突变情况，结果显示各项数据比较均无明显差异(P>0.05)。

二、研究方法

两组用药前均予以常规查血常规、肝肾功、电解质及心电图检查，予以常规的预防性保肝、保护胃黏膜、止吐等治疗，用药后每周复查血常规、肝肾功及电解质等检查以此观察药物的不良反应，若出现≥Ⅲ度以上骨髓抑制则予以重组人粒细胞刺激因子(recombinant human granulocyte stimulating factor, G-CSF)皮下注射。所有患者首次化疗前1～2周口服叶酸，直至化疗结束后3周。对照组：患者接受培美曲塞联合顺铂方案化疗，静脉滴注培美曲塞(齐鲁制药有限公司，国药准字H20060672)500 mg/m2及顺铂(南京制药厂有限公司，国药准字H20030675)75 mg/m2，第1天开始治疗，21 d为1个周期。研究组接受阿法替尼联合培美曲塞治疗，阿法替尼(Boehringer Ingelheim PHar man GmbH&Co.KG，德国)40 mg，口服，1次/d，静脉滴注培美曲塞500 mg/m2，第1天开始治疗，21 d为1个周期。所有患者均接受4～6个周期的化疗每个化疗周期进行一次疗效评价。

三、观察指标

收集两组患者一般资料，包括性别、年龄、PS评分等。观察两组患者疗效情况，完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、稳定(stable, SD)、进展(progress, PD)，总有效(total effective, ORR)=CR+PR、总控制(total control, DCR)=CR+PR+SD[11]。统计两组患者无进展生存时间(progression free survival, PFS)以及生存时间(overall survival, OS)并进行比较。观察两组患者治疗前及治疗4月后神经元特异性烯醇化酶(neuron specific endase, NSE)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)的水平变化。记录两组患者治疗过程中出现不良反应情况，包括血液学、肝肾功能、脱发、过敏反应等患者；不良反应:按照WHO化疗药物毒性反应的分级标准，分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ级是指轻微的毒副作用，患者可以正常工作；Ⅱ级是指中度的毒副作用，对患者的工作有影响，患者尚且可以忍受；Ⅲ级是指重度的毒副作用，患者无法正常工作，反应比较剧烈;Ⅳ级是指毒副作用危及患者的生命。根据中国癌症患者生存质量量表(Chinese cancer patients quality of life scale, QLQ-CCC)对两组患者治疗4月后生存质量及功能状态进行评价，患者生存质量越好, 得分越高[12]。

四、统计学方法

运用SPSS19.0(Asia Analytics Formerly SPSS China)。计量资料以[n(%)]表示，两组间率的比较采用χ2检验。计数资料以均数±标准差(mean±sd)表示，两组间的比较采用独立样本t检验，多组间的比较采用方差分析，事后检验采用LSD检验，组内不同时间点的比较采用重复测量方差分析，事后检验采用LSD检验。对两组患者PFS及OS进行Kaplan-Meier生存曲线分析。本实验使用Graphpad Prism 8进行图片绘制，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、疗效比较

研究组患者ORR及DCR比例均明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较[n(%)]

二、无进展生存时间和生存时间

研究组的中位PFS为7.2月，对照组的中位PFS为6.0月，两者比较显示差异具有统计学意义(P<0.05)，见图1。研究组的中位OS为11.75月，对照组的中位PFS为9.5月，两者比较显示差异具有统计学意义(P<0.05)，见图2。

图1 无进展生存时间分析。随着时间增长，研究组患者无进展生存时间会明显长于对照组

图2 生存时间分析。随着时间增长，研究组患者生存时间会明显长于对照组

三、肿瘤标志物变化

治疗前两组患者的各标志物水平比较无明显差异(P>0.05)；治疗后两组患者各标志物水平均明显低于治疗前(P<0.05)，治疗后研究组患者的各标志物水平明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 NSCLC患者肿瘤标志物变化(ng/ml)

四、不良反应情况比较

Ⅰ～Ⅱ级不良反应中，研究组恶心呕吐、肾功能损害及脱发人数比例均明显低于对照组(P<0.05)，研究组皮疹/痤疮人数比例明显高于对照组(P<0.05)；Ⅲ～Ⅳ级不良反应中，两组各项数据比较均无明显差异(P>0.05)，见表3。

表3 NSCLC患者不良反应情况比较[n(%)]

五、生活质量评分

治疗前两组患者各项质量评分比较无明显差异(P>0.05)，治疗后两组患者各项质量评分明显高于治疗前(P<0.05)，治疗后研究组各项质量评分明显高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 NSCLC患者生活质量评分

讨 论

研究指出，相较于培美曲塞联合铂类、吉他西滨联合铂类及患者自愿选择的铂类化疗方案中， 阿法替尼可显著延长EGFR突变型晚期NSCLC的PFS，但对OS并无太大影响，同时阿法替尼尽管会增加腹泻、皮疹及便秘发生率，但严重不良反应发生率低，具有更高的安全性，其研究推荐阿法替尼作为EGFR突变型晚期NSCLC一线用药[13-14]。本文研究组能明显延长患者PFS，同时显著提高患者生存质量，皮疹与痤疮发生率显著高于对照组，总体安全性更高，类似研究也有相同研究结果[15-16]，结果不同之处在于，研究组OS明显高于对照组，这与龚磊[17]研究结果一致同时两组患者腹泻发生率比较无明显差异，其原因可能在于，本文研究组采用阿帕替尼与培美曲塞联合用药，能够有效降低不良反应，并且提高疗效，从而延长OS值，此外也可能与研究的样本较小也有关。

作为第二代EGFR-TKI药物，阿法替尼能够不可逆地与相应受体结合，提供安全、持久、选择性的酪氨酸激酶受体(ErbB)家族的阻断，不易产生耐药性，并且T790M有较强的抑制作用，具有第3代未能涵盖的治疗肺鳞癌的应用优势[18-20]， 此外， 阿法替尼治疗EGFR G719X、L861Q和S768I等罕见突变，疗效以及PFS接近于常见突变[21-24]，是针对治疗EGFR突变型NSCLC的新选择，具有较大的潜在价值，其为数不多的缺点可能就在于，相较于第一代EGFR-TK药物，需要更高的成本[25-28]。阿法替尼在EGFR突变型晚期NSCLC患者中治疗，相对常规化疗，能显著提高患者疗效，改善患者预后。其与奥西替尼的疗效比较，也需要在未来的研究去报道。

此外，本项目还存在着一些不足，样本只有107例，并没有较大的数据样本，因此不可避免的会产生一些误差，并且，由于其他EFGR突变阳性的样本较少，并没有纳入，希望在未来的大样本实验中去改进不足。

综上所述，阿法替尼联合培美曲塞一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者的疗效更为显著，明显提高无进展生存时间及生存时间，明显提高生活质量，同时具有较高安全性，值得临床推广应用。