不同时机输注右美托咪定对老年患者股骨颈骨折手术术后谵妄及对C反应蛋白和皮质醇的影响*

杨俊华, 黄俊杰, 王建成, 陆咏梅, 李娜

东莞市第八人民医院麻醉科(广东东莞 523325)

术后谵妄(postoperative delirium，POD)是一种急性精神混乱状态，通常发生在术后早期，病程呈波动性，临床基本特征为意识、注意力、认知和知觉障碍，是老年患者术后最常见的、危害较大的并发症之一，多见于接受大手术、急诊手术后的老年患者[1]。尤其在下肢骨折的老年患者出现术后谵妄的概率十分大[2]，国外资料显示[3]，老年人骨科大手术后谵妄的发生可达13%～41%。术后谵妄与各种不良后果相关，包括住院时间延长，并发症和病死率增加以及生活质量下降[4]。关于术后谵妄的流行病学已经有了很多知识，但是它们仅在临床上得到诊断，没有任何精确的生物标记物可以指导诊断。但是，越来越多的证据表明，在术后谵妄的存在下，炎症反应可能起作用[5]。手术过程中由于手术刺激、血流动力学改变、患者紧张焦虑等原因引起体内一系列应激反应，可增加术后谵妄的发生率[6]。术后谵妄的发生与多种因素相关，发病机制可能是衰老、氧化应激、免疫激活、脑神经递质氧化应激障碍的过程，有研究报道，高C反应蛋白和高皮质醇水平可能增加术后谵妄的发生率[7-8]。手术过程中给予患者适当的镇静镇痛非常必要，右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)为美托咪啶的右旋异构体，是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，除了镇痛、镇静和抗焦虑作用外，右美托咪定在治疗成人患者方面还具有许多其他理想的特性，包括抑制炎症反应[9]，降低术后谵妄的发生率[10]。目前国内外研究关于不同时机输注右美托咪定于老龄患者股骨颈骨折手术在降低术后谵妄的发生率的研究对比尚少。本研究旨在研究右美托咪定术中和(或)术中术后持续输注对老年患者术后认知功能的影响以及对围术期皮质醇激素水平及C反应蛋白的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年3月至2019年5月期间我院骨科择期行股骨颈骨折手术老年患者138例，ASAⅠ～Ⅲ级，年龄68～94岁，随机分为3组(n=46)：对照组、右美A组和右美B组。

排除标准：长期饮酒史，神经肌肉、内分泌系统、精神疾病史或有长期服用抗忧郁、抗焦虑等神经精神类药物史；心血管、呼吸系统及肝肾功能严重损害患者；术前不能顺利完成精神功能测验患者；术中持续血压降低超过基础值10%长于10 min；术中出血量大于基础血容量的20%者。

3组患者年龄、体重、性别、受教育程度进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 3组患者一般情况比较

1.2 麻醉方法 所有患者进入手术室前均不给予术前用药，入室后常规吸氧，开放静脉通道，术中常规监测患者心电图(ECG)、心率(HR)、收缩压和舒张压(SBP/DBP)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、脉搏氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)。麻醉方式使用椎管内麻醉。右美A组：在入室后给予右美托咪定首量1 μg/kg静脉泵注，20 min泵注完成(右美托咪定用生理盐水配制成4 μg/mL)，首量泵注完成后采用0.2～0.4 μg/(kg·h)右美托咪定维持镇静，术中维持血流动力学稳定，保持平均动脉压(MAP)波动在基础值的10%以内，维持术中SpO2>98%。手术结束后48 h内应用一次性静脉镇痛泵，给予舒芬太尼1.5 μg/kg+右美托咪定200 μg行静脉自控镇痛(PCIA)，维持患者术后VAS评分≤3分。右美B组：术中处理与观察一组相同，术毕给予单纯舒芬太尼1.5 μg/kg静脉自控镇痛。对照组：术毕给予单纯舒芬太尼1.5 μg/kg静脉自控镇痛，围术期均不使用右美托咪定。

1.3 测量指标 (1)分别于术前1 d(T1)、手术结束(T2)及术后第1天(T3)、第2天(T4)、第3天(T5)此处5个时间点测定血浆皮质醇激素水平及C反应蛋白表达水平，抽取同部位非输液侧外周静脉血5 mL，放射免疫分析法测定血浆皮质醇浓度，除手术结束时抽取的血样，其余血样均于每天上午7～8时采集。(2)认知功能评定：分别于术前24 h和术后24、48、72 h采用国际通用意识错乱评估法(Confusion Assessment Method，CAM)对患者行认知功能评定，主要包括：①精神状态急剧变化且波动大；②漫不经心或疏忽；③思维混乱；④知觉改变，4项诊断指标。如果有①和②存在，加上③或④的任意一项，即为CAM阳性，表示谵妄存在，并记录发生术后谵妄的例数。于术前1 d，术后第1、2、3天测定简易精神状态量表(MMSE)评分，评分标准：MMSE评分最高为30分，28～30分为认知正常，24～27分为轻度认知障碍，19～23分为中度认知障碍，0～18分为重度认知障碍。

2 结果

2.1 C反应蛋白表达水平比较 各组T3、T4、T5的C反应蛋白表达水平与T1比较均升高，差异有统计学意义(P<0.05)。右美A组T4、T5和右美B组T4的C反应蛋白表达水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组C反应蛋白统计值比较 M(P25,P75)mg/L

2.2 皮质醇表达水平比较 右美A组T3、T4及右美B组T4的皮质醇表达水平较对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。右美A组T3、T4的皮质醇表达水平明显低于T1，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组皮质醇统计值比较 M(P25,P75)nmol/L

2.3 3组患者术后谵妄情况 3组患者术前谵妄的发生率差异无统计学意义(P>0.05)，右美A组的谵妄发生率明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3组患者谵妄发生率 例(%)

2.4 3组患者MMSE评分比较 各组术前MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)。对照组和右美B组中T3、T4、T5的MMSE评分低于术前基础值T1，差异有统计学意义(P<0.05)。右美A组T3、T4、T5的MMSE评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而与术前T1比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 MMSE评分比较 分

3 讨论

术后谵妄是指患者在经历外科手术后出现的谵妄，其主要特点是意识水平紊乱和认知功能障碍，主要发生在术后早期，特别是术后前3 d[11]。术后谵妄在老年患者重大骨科手术后出现的概率十分高[2]，术后谵妄也增加其他相关并发症的发生，如压疮、坠床、呼吸困难、尿路感染、心肌梗死、心房颤动，从而增加死亡率[12]。术后谵妄的发病机制仍不明了，目前有胆碱能学说、应激反应学说和炎性反应学说等假说[13]。手术创伤引起的应激反应通过兴奋交感-肾上腺髓质系统引起儿茶酚胺大量释放和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统引起体内皮质醇升高。过度增加的皮质激素被认为与脑损伤及认知功能障碍有关[14]。而C反应蛋白和皮质醇水平作为重要的炎症反应标志物之一，亦与谵妄的发生密切相关。目前临床上评估术后谵妄及术后认知功能障碍的方法有很多，本研究采用采用国际通用CAM[15]及简单易行的MMSE[16]评分法对术后患者的精神状态进行评估。右美托咪定是一种高效高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，它主要是通过激动广泛分布于中枢神经系统和外周神经中的α2肾上腺素受体，从而产生镇静、抗焦虑、抑制交感神经元兴奋以及镇痛作用。右美托咪定不仅有稳定血流动力学、几乎不影响呼吸的特点，减少其他麻醉药的使用，还能通过激动交感神经末梢的突触前α2受体并抑制去甲肾上腺素的释放能有效抑制手术刺激导致的交感神经过度兴奋及应激反应[17]。研究发现，右美托咪定可以降低术后谵妄的发生，但对应用时机上研究尚少，术后谵妄与C反应蛋白和皮质醇水平的关系也没有研究报道。

本研究选择行股骨颈骨折手术的老年患者，术中术后应用右美托咪定镇静镇痛，观察患者术后谵妄发生的例数及围术期C反应蛋白和皮质醇水平，从统计分析结果可以看出，患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

手术伤口与麻醉性损伤相结合会在体内引起原发性炎症反应，从而导致神经炎症和发生术后认知功能下降的风险增加，炎症状态和氧化应激在术后谵妄的诱导中起重要作用，C反应蛋白和皮质醇反映了氧化应激和炎症反应。本研究对照组患者的血清C反应蛋白和皮质醇的水平更高，提示其炎症反应更高，应激反应激活，对照组发生术后谵妄的发生率更高。Lee等[6]注意到，接受非心脏手术的患者麻醉诱导和术中持续应用右美托咪定，与未使用或仅在麻醉诱导期间应用右美托咪定的患者比，其术后认知功能评分和术后谵妄有改善，他们的研究为术中不同时机应用右美托咪定用作术后认知功能减退的治疗策略，提供了理论依据。

本研究结果显示，右美A组的谵妄发生例数明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)，说明右美A组的药物使用方法可以减少术后谵妄的发生。术中应用右美托咪定C反应蛋白和皮质醇的水平相对降低，而采取右美A组药物方案的患者，其血清C反应蛋白和皮质醇的水平更低，说明右美托咪定减少术后谵妄的发生率和降低C反应蛋白和皮质醇的水平的幅度与应用右美托咪定的时机输注有关。右美B组和对照组患者术后MMSE评分低于术前基础值，提示两组患者术后均不同程度的出现了认知功能的下降。右美A组患者术后MMSE评分高于对照组，说明改组右美的使用方法改善了患者的MMSE评分。证实术中输注及术后持续输注右美托咪定能有效降低术后谵妄发生率和改善术后认知功能的作用。

综上所述，在手术中及手术后持续泵注右美托咪定能降低老年人股骨颈骨折术后谵妄的发生率，有效改善老年患者术后认知功能障碍，可减轻患者应激反应和炎性反应，更适合临床推广。