GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者血管病变影响机制的研究进展

屠荣 彭清 周敬群

【关键词】 2型糖尿病;血管病变;GLP-1受体激动剂;机制

中图分类号：R587.2   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.016

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率逐年上升，最新数据显示，2019年大约4.63亿成年人（20～79岁）患有糖尿病;其中我国糖尿病患者数排名第一，而每年我国因糖尿病死亡人数约为83.4万[1]。糖尿病血管病变包括微血管和大血管病变。其中，心血管并发症是糖尿病大血管病变患者的主要死亡原因。相关研究显示约80%的T2DM患者死于心血管疾病[2]。而糖尿病合并微血管并发症则是糖尿病患者致残或致死的重要原因，微血管病变主要表现为血管基底膜病变和微循环异常。因此，延缓糖尿病及并发症发展成为当今世界探讨的重要课题。研究发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体在人及啮齿动物的心血管系统中，如心肌细胞、血管平滑肌、冠状动脉内皮以及心内膜等广泛表达，提示GLP-1类似物可能在临床心血管保护方面具有一定的效果[3]。笔者就GLP-1受体激动剂对于T2DM患者血管病变影响进行综述。

1 GLP-1及GLP-1受体激动剂

GLP-1主要由空肠末端、回肠和结肠上皮内的L细胞分泌的一种肠促胰素，系胰高血糖素原基因翻译修饰后的产物。GLP-1受体属于G蛋白偶联受体，由463个氨基酸构成，包含1个胞外域和7个跨膜区，在人体各组织中广泛表达，包括胰腺、小肠黏膜、胃、肺、心及中枢神经系统等，GLP-1受体分布的广泛性决定了其多样化的作用[4]。GLP-1一方面通过信号传导与 GLP-1受体结合，经腺苷酸环化酶（Adenosine cyclic phosphate，cAMP）及蛋白激酶A（PKA）传递发挥生物学作用;另一方面直接作用于α细胞或间接作用于δ细胞减少胰高糖素的生成[5～6]，进而达到改善血糖的目的。

GLP-1属于天然肠促胰岛素，在血漿中不能稳定存在。为满足临床对药物的需求，通过突变酶敏感位点，修饰GLP-1多肽与脂肪酸或聚乙二醇（PEG）减少肾清除率并延长半衰期等机制研发了GLP-1受体激动剂。GLP-1受体激动剂不仅能够有效地激活其受体替代生理性GLP-1产生相应的作用，同时使其浓度维持在一个较为稳定的药理水平[7]。根据半衰期长短，将GLP-1受体激动剂分为长效制剂和短效制剂，短效制剂主要通过降低胃排空速度来影响餐后血糖水平，长效制剂则通过增加空腹胰岛素和减少肝脏糖异生影响空腹血糖水平。目前上市的GLP-1受体激动剂类药物共有5种，即艾塞那肽、利西拉肽、利拉鲁肽、阿比鲁肽及度拉鲁肽。随机对照试验表明，与安慰剂相比，所有的GLP-1受体激动剂都能改善血糖控制、减轻体重、增加胃肠道不良症状的风险。利拉鲁肽被美国食品和药物管理局（FDA）批准为可注射的减肥药，用于治疗肥胖[8]。

2 GLP-1受体激动剂对糖尿病大血管的保护作用

2.1 GLP-1受体激动剂保护血管内皮的作用

血管内皮损伤是糖尿病大血管并发症的主要病理生理基础，体内长期高血糖状态可引起体内糖基化终产物（AGEs）增加以及脂质过氧化反应等，加剧血管内皮损伤启动或加速动脉粥样硬化。单核细胞趋化蛋白（MCP-1）是单核细胞趋化蛋白特异性的炎症细胞因子，与核转录因子（NF-κB）结合进而激活基因转录系统[9]。MCP-1与活化的NF-κB结合，可促使单核细胞黏附在已经受损的内膜上，继而转化为泡沫细胞，参与到动脉粥样硬化的病理改变中。研究发现GLP-1受体激动剂在临床应用中可以产生对高糖环境下NF-κB的活性抑制作用，有效降低其下游黏附因子的表达，降低丙二醛（MDA）含量，提升超氧化物歧化酶（SOD）的活性，改善患者的血管内皮炎症、氧化应激损伤等，最终有效地保护患者血管内皮细胞[10]。另外，也有研究证实GLP-1通过增加一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化水平实现对血管内皮的保护作用：WANG等人[11]在体外研究发现GLP-1受体激动剂可通过GLP-1R/cAMP/eNOS途径促进内皮eNOS的磷酸化，增加NO含量，发挥血管内皮细胞的保护作用。

2.2 GLP-1受体激动剂具有一定程度的降压作用

高血压的发病是多种机制综合作用的结果。高血压与糖尿病统称为心血管事件的双重危险因素，若患者同时患有这两种疾病，将显著加快自身血管并发症的进展。有学者发现GLP-1受体激动剂在临床使用过程中，会产生一定的降压作用。关于其降压机制目前尚无明确定论，诸多临床证据表明可能是多种效应的共同结果：一是GLP-1受体激动剂以葡萄糖依赖的方式，抑制胰高血糖素的分泌，改善胰岛素抵抗，从而达到降低血压的效果。二是GLP-1可以通过干预肾素-血管紧张素醛固酮（RAAS）系统中的部分酶以及受体的活性来降低血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）相关的高血压[12]。三是研究发现用利拉鲁肽治疗后，心房钠尿肽无明显变化，患者的体重、糖化血红蛋白和胆固醇均降低，24小时和夜间尿钠排泄量明显增加，收缩压降低。该研究表明，应用利拉鲁肽治疗T2DM患者，能够有效降低患者收缩压，其机制可能通过减少细胞外液、增加尿钠排泄发挥作用[13]。但也有研究指出GLP-1受体激动剂在临床使用中会增加患者的静息心率[14]，其原因可能是血压降低后维持心排血量的一种反射效应[15]，因此单用GLP-1受体激动剂控制血压尚有一定局限性。

2.3 GLP-1受体激动剂能够影响血脂分布

血脂异常是T2DM患者常见的并发症，目前临床上尚无较为理想的治疗手段。从生理学角度分析，甘油三酯和胆固醇从肠道吸收，并通过载脂蛋白B-48（apoB-48）作为乳糜微粒转运到肝脏。其中，apoB-48主要由小肠合成参与乳糜微粒的组装、代谢高表达于血脂紊乱和动脉粥样硬化中。而血清低密度脂蛋白（LDL）、胆固醇水平升高是心血管疾病的主要危险因素[16]。

一项包括35个临床试验的荟萃分析发现，与安慰剂相比，使用GLP-1受体激动剂能够降低LDL（范围-0.08至-0.16 mmol/L）、总胆固醇（范围-0.16至-0.27 mmol/L）和TG水平。与噻唑烷二酮-0.06 mmol/L（95%CI;-0.11至-0.01）相比，高密度脂蛋白水平无显著下降[4]。研究指出[17]出现此种现象的原因可能是内源性GLP-1受体信号可以控制肠道脂蛋白合成和分泌所致，GLP-1可以降低餐后乳糜微粒，减少脂质吸收以及富含三酰甘油的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）、apoB-48的水平。另外，由于GLP-1受体激动剂可降低食欲和促进饱腹感[18]，因此也可能出现治疗而导致的饮食行为和体重减轻的变化，进而改善脂质分布，目前这一点尚未有研究证实。

2.4 GLP-1受体激动剂能够减轻炎症反应

低度全身炎症反应常见于肥胖和T2DM患者[19]。长期的高血糖和血脂异常进一步加强了这一过程，并与炎症协同促进恶化代谢和血管疾病。研究发现，GLP-1受体激动剂度拉鲁肽可通过阻止p53蛋白抑制人主动脉内皮细胞Krüppel样因子2（KLF2），阻止ox-LDL的动脉粥样硬化效应，从而起到保护血管的作用[20]，但目前尚无相关动物实验的报道。大多数T2DM患者血浆中存在高游离脂肪酸（FFA），长期的高FFA暴露导致内皮细胞产生过多的活性氧和炎症反应。研究发现应用GLP-1受体激动剂利西拉肽具有抗炎和抗ROS的性质，其具体作用包括：（1）抑制高水平FFA触发的单核细胞与内皮细胞的黏附。（2）能够减轻FFA诱导的ROS产生，并减少脂质氧化副产物4-HNE的产生[21]。（3）利西拉肽可减轻FFA诱导的eNOS活性降低和NO生成。（4）内皮祖细胞（EPC）与内皮功能有关，在炎症状态下数量减少，在最近对T2DM患者的研究中发现，利拉鲁肽能够增加内皮祖细胞的数量，提示GLP-1受体激动剂可能存在抗氧化/抗炎作用[22]。

2.5 GLP-1受体激动剂能够降低心血管事件的危险标志物

GLP-1受体激动剂在临床应用中能够有效地降低LDL、提升HDL水平，改善患者载脂蛋白结构比。此外，一项前瞻性试点研究发现，使用利拉鲁肽后可显著减少颈动脉内膜/中膜的厚度[23]。人们普遍认为颈动脉内膜/中膜的厚度是一种良好的、无创的动脉粥样硬化替代标记[24]，它与心血管事件的风险高度相关，因此可以作为降低心血管事件的危险标志物。另外，应用GLP-1受体激动剂能够有效改善患者血红蛋白A1c（HbA1c）水平，而HbA1c已被证明是临床试验中血糖控制和微血管及大血管并发症风险的最佳指标[25]。新近的研究发现HbA1c和血清肌钙蛋白（cTn）在糖尿病合并心血管事件的患者中存在因果关系，可作为一个积极的预测因素，预测导致cTn升高的疾病的病死率和发病率，包括ACS、心律失常、中风等[26]。

3 GLP-1受体激动剂能够改善T2DM患者微血管病变

糖尿病微血管病变是糖尿病血管并发症中的一个重要内容。机体长期高血糖状态容易或者加剧氧化应激的发生，而氧化应激状态也是介导糖尿病微血管并发症的重要病理环节[27]。氧化应激可以引起大量氧自由基的形成，导致微血管内皮细胞和肾小球基底膜细胞氧化，造成细胞损伤进而导致蛋白质从肾小球漏出形成蛋白尿[28]。利拉鲁肽通过提高SOD的表达降低MDA的表达而减轻机体的氧化应激，改善糖尿病肾脏微血管病变[10]。一项关于利拉鲁肽对心血管疾病的疗效和安全性的LEADER实验指出，利拉鲁肽降低了慢性肾脏病患者主要不良心血管事件的风险[8]。由于目前GLP-1受体激动剂对微血管影响相关研究较为局限，现有研究的稀缺和缺乏一致性，有待于进一步的研究证实。

4 小结

GLP-1受体激动剂除了作为一类新型降糖药外，还可从多方面实现对血管的保护作用，包括保护血管内皮，降低血压，改善血脂，减轻炎症，改善微循环等，尽管这种治疗方式有副作用，如心率增加和胃肠道紊乱，但大多数尤其是糖尿病合并血管并发症的患者对GLP-1受體激动剂治疗反应良好，血管的保护益处大于其使用的风险。最近的指南建议在所有患有心血管疾病的T2DM患者或高危患者中考虑GLP-1受体激动剂。目前GLP-1受体激动剂在糖尿病微血管病变的研究尚无大量报道，但在使用过程中发现其对糖尿病合并肾病患者的保护作用，为人们开辟了值得期待的研究领域，以期更有效地指导临床应用。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-04-16 修回日期：2020-06-15）

（編辑：潘明志）