SGLT-2抑制剂对糖尿病肾病影响的研究进展

蔡柳 李强翔

[专家介绍]李强翔，男，教授、内分泌科主任医师、医学博士，博士后，硕士研究生导师;现任宁夏回族自治区人民医院党委委员、副院长，湖南省老年医学研究所所长;中国老年学和老年医学学会老年病学分会常委，中华医学会老年医学分会流行病学组委员，宁夏老年疾病临床研究中心主任，宁夏老年医学会会长，入选湖南省121创新人才工程、湖南省高层次卫生人才“225”工程内分泌学科带头人。先后担任中文核心期刊如《中国老年学》等10余本杂志编委或审稿专家。主持或参与国家自然科学基金、中国博士后基金、宁夏科技厅重点研发项目、湖南省自然科学基金等课题40余项，在Endocrine、中华微生物与免疫学杂志等国内外著名核心期刊发表论文40余篇，其中SCI收录10篇。

【摘要】 糖尿病肾病 （diabetic nephropathy，DN）是目前导致终末期肾病的常见原因。长期高血糖会引起肾脏代谢紊乱和血流动力学改变，加重糖尿病肾病进展。作为一种新型降糖药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂在降低血糖之外有肾脏保护作用，主要表现为减少尿蛋白、调节脂代谢、减轻体重、降低血尿酸、降压等作用。其作用机制可能与抗氧化、抗炎、抗纤维化、改善肾脏高滤过等方面有关。SGLT-2抑制剂在使用过程中可能存在的不良反应包括泌尿生殖道感染和急性肾损伤等。因此，该文就SGLT-2抑制剂在防治DN中的相关研究进展进行综述。

【关键词】 SGLT-2抑制剂;糖尿病肾病;作用机制;保护作用;不良反应

中图分类号：R587.2   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.002

【Abstract】   Diabetic nephropathy（DN） is the common cause of end-stage renal disease.Long-term hyperglycemia can cause renal metabolic disorders and hemodynamic changes，which can aggravate the progression of diabetic nephropathy.As a new type of hypoglycemic drug，sodium-glucose cotransporter-2（SGLT-2） inhibitor has kidney protective effects in addition to its hypoglycemic effect，which mainly includes reducing urine protein，regulating lipid metabolism，reducing body weight，lowering blood uric acid and lowering blood pressure，etc.Its mechanism of action may be related to anti-oxidation，anti-inflammatory，anti-fibrosis，and the improvement of renal hyperfiltration，etc.The possible adverse reactions of SGLT-2 inhibitors during the use of it include urinary reproductive tract infections and acute kidney injury，etc.Therefore，this article reviews the related research progress of SGLT-2 inhibitors in the prevention and treatment of DN.

【Key words】 SGLT-2 inhibitor;DN;mechanism of action;protective effect;adverse reactions

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）作为糖尿病常见的微血管并发症之一，已成为发达国家和地区慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）及糖尿病患者死亡的主要原因[1]。如果不严格控制血糖，随着疾病的发展，可能会加重肾功能恶化，最终导致慢性肾功能衰竭。我国DN的患病率呈显著上升趋势。一项横断面研究表明，从2010年到2015年，全国CKD住院患者中DN患者所占百分比呈增加趋势（由19.5%上升至24.3%），DN患者占我国CKD住院人数的第1位（1.1%）[2]。DN可造成肾小球内高压力、高滤过，足细胞损伤引起微量蛋白尿，逐渐进展为大量蛋白尿。其病理改变表现为肾小球基膜的增厚，细胞外基质的积聚，进行性肾小管肥大，逐渐发展为肾小球硬化和间质纤维化[3]。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）作为糖尿病经典治疗药物，能有效延缓DN的进展，但ARB和ACEI并不能完全阻止糖尿病肾病的进展[4]，而且由于其高血钾副作用引起的严重性问题，也限制了其在临床中的应用。而钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂是一种新型口服降糖药物，作用独立于胰岛素，主要通过抑制近端肾小管上的SGLT-2，阻断部分转运体的作用，调节葡萄糖的重吸收，从尿液中排除过多的葡萄糖，降低血糖水平[5]。SGLT-2抑制剂在治疗糖尿病和DN中的应用已成为临床和基础研究的热点和重点。现就SGLT-2抑制剂在防治DN中的相关研究进展进行综述。

1 SGLT-2抑制剂对DN的保护作用

与其他常规的口服降糖药物相比，SGLT-2抑制剂不仅能有效控制血糖水平，而且具有调节血脂代谢、减轻体重、降低尿酸、减少尿蛋白、降低血压等肾脏保护作用[6]。不管是单独还是联合其他口服降糖药或胰岛素使用，SGLT-2抑制剂对于治疗早期DN都有很好的疗效，可延缓DN的发生发展[7～8]。

1.1 控制血糖水平

糖化血红蛋白、血脂、血压等都是DN发病的危险因素[9]。加强血糖控制能降低T2DM患者微血管并发症发生率，减少蛋白尿的发生。有研究表明，SGLT-2抑制剂可使T2DM患者的HbA1c和空腹血糖较基线值明显下降[10]。ABDUL-GHANI等[11]研究发现，对使用二甲双胍控制不佳的T2DM患者使用恩格列净治疗52周后，100 mg低剂量组HbA1c水平较基线下降0.82%，300 mg剂量组下降0.93%，空腹血糖、餐后血糖均有显著下降。

1.2 调节脂代谢，减轻体重

血脂代谢紊乱与糖尿病的发病密切相关，在DN发病中发挥着重要作用。ATAGELDIYEVA等[12]通过基础研究发现，SGLT-2抑制剂可通过激活β氧化和脂肪酸生成，促进脂质分解，干预小鼠的肾脏能量代谢，从而调节脂代谢。MATTHAEI等[13]研究表明，与安慰剂对比，达格列净能显著升高2型糖尿病患者的HDL-C水平，降低TG水平，可轻微升高胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。肥胖不仅是糖尿病、冠心病、高血压等慢性疾病的高危因素，还可增加肾脏事件的发生风险。恩格列净可增加白色脂肪组织中的脂肪利用和褐色变，促进脂肪酸氧化，加强能量消耗，并通过激活M2巨噬细胞减轻肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗，从而减轻体重[14]。一项3期临床试验的汇总分析显示，与安慰剂相比，根据eGFR不同水平分组，达格列净组在eGFR 45～60、61～90、>90 mL/（min·1.73 m2）患者中的体重分别下降了2.1、1.8和2.3 kg[15]。

1.3 减少尿蛋白

在整个DN的病程中均会出现蛋白尿，蛋白尿的程度与肾小球硬化和纤维化的进展相关[16]。VALLON等学者[17]研究认为，抑制SGLT-2受体或使用SGLT-2抑制剂，均可以减少近端小管钠葡萄糖重吸收，抑制肾素-血管紧张素系统，管球反馈效应引起肾小球内压降低，改善肾小球高滤过，减少尿蛋白，且独立于降血糖作用。PIPERIDOU等[18]进行的一项荟萃分析表明，与安慰剂相比，SGLT-2抑制剂治疗DN患者可明显减少白蛋白尿，基线白蛋白尿水平中度或重度升高的患者其尿白蛋白/肌酐比值的降低更明显。

1.4 降低尿酸

尿酸是肾脏疾病进展的独立危险因素[19]，其水平反映DN肾脏损害的严重程度。SGLT-2抑制剂降低尿酸的机制可能与肾小管细胞顶端膜上的尿酸-葡萄糖转运蛋白有关，减少葡萄糖重吸收的同时，抑制尿酸重吸收和促进尿酸排泄，最终降低血尿酸水平[20]。一项纳入32个随机对照实验的meta分析证实[21]，SGLT-2抑制剂显著降低T2DM患者的尿酸水平，与安慰剂对比，恩格列净下降37.02 μmol/ L，达格列净下降38.05 μmol/L。

1.5 降低血压

高血压不仅是糖尿病常见的合并症，同时也是糖尿病微血管病变重要的危险因素。目前SGLT-2抑制剂的降压机制可能是：通过SGLT-2抑制剂的利钠利尿效应，引起血容量降低，导致血压下降[22]，还有研究认为可能与改善血管内皮功能及抑制交感神经活性有关[23]。一项为期24周的随机、双盲、对照研究证实，与安慰组相比，达格列净作为胰岛素的添加物，无论是否使用口服降糖药物，均可降低亚洲人T2DM患者的坐位收缩压[24]。

2 SGLT-2抑制剂对DN的可能的作用机制

DN的发病机制复杂，其中包括高血糖、血脂紊乱、肾素-血管紧张素系统的激活、炎性细胞浸润、氧化应激等等，具体机制尚未完全阐明。目前有研究表明，SGLT-2抑制剂可通过改善肾脏血流动力学、抗氧化、抗炎、抗纤维化等可能的潜在作用机制，延缓DN的发生发展。

2.1 改善肾脏血流动力学

DN早期肾血流动力学改变表现为肾小球高滤过，与近端肾小管对钠离子重吸收增加有关。SGLT-2抑制剂通过减少钠-葡萄糖转运，使到达远端肾小管致密斑的Na+增加，尿钠排泄增加，导致入球小动脉收缩，出球小动脉扩张，使肾脏血液灌注下降，改善肾小球“高内压、高滤过、高灌注”三高状态[25]，从而恢复受损的管球反馈。有文献报道[17]，SGLT-2抑制剂不仅能减少尿蛋白，而且能减轻肾脏增大的程度，降低肾小球高滤过。

2.2 抗氧化、抗炎、抗纤维化

氧化应激和炎症是DN发病的重要环节[26]。随着病程进展，氧化应激损伤和炎症因子作用，会导致肾小管间质纤维化。GALLO等[27]通过建立雄性db/db小鼠模型进行基础研究，发现伊格列净治疗10周可减轻糖尿病引起的原纤维化基因标志物、纤连蛋白和TGF-β的上调。这表明伊格列净可以抑制炎性因子的表达、改善肾间质纤维化。

3 不良反应

SGLT-2抑制劑作为新型的口服降糖药物，其长期使用的安全性也备受临床关注和重视。可能出现低血糖、酮症酸中毒、泌尿生殖系统感染、急性肾损伤等不良反应。在低血糖方面，SGLT-2抑制剂由于降糖机制不依赖于胰岛素的分泌，有效改善胰岛素抵抗，单药使用时低血糖风险低，但是与磺脲类促泌剂或胰岛素联用时，低血糖发生率升高。所以需要注意监测血糖，及时调整药物剂量。在酮症酸中毒方面，SGLT-2抑制剂会使血清胰岛素降低和拮抗胰岛素的激素增高，增加脂类分解和生酮作用，以及肾小管内外电化学梯度改变等多种作用，可能有导致糖尿病酮症酸中毒的风险[28]，不过发生的可能性很低。在泌尿生殖系统感染方面，SGLT-2抑制剂会促进更多的尿糖排泄，尿路高糖状态可阻碍人体对微生物的抵抗力，导致细菌对尿上皮细胞的黏附力增加，因此，会增加泌尿生殖系统感染的发生率。在急性肾功能损伤（AKI）方面，一项荟萃分析的结果表明SGLT-2抑制剂不会使AKI风险增加[29]。目前尚无直接证据能证明SGLT-2抑制剂会引起AKI，其发生肾功能损害的风险及其可能的机制还需要更深入以及大量长期的临床研究来证实。需要注意避免诱发AKI的危险因素，如心力衰竭、低血容量状态以及与非甾体抗炎药、利尿剂或ACEI等药物联用。与SGLT-2抑制剂相关的其他不良反应还有低血压、过敏反应等，以及可能出现骨折、膀胱癌等安全性问题。其中SGLT-2抑制剂与骨折、肿瘤等风险有无因果关系尚不明确，还有待继续进一步长期的研究来评估其安全性。

4 总结与展望

SGLT-2抑制剂作为一种新型口服降糖药，与传统降糖药物相比，不依赖体内胰岛素，通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，有效降低血糖水平。目前，SGLT-2抑制剂已经应用于临床并得到广泛认可。其在防治糖尿病和DN方面发挥着重要的作用，有很好的临床疗效和很高的安全性。SGLT-2抑制剂不仅能有效控制血糖，而且还有改善肾脏高滤过、减少尿蛋白、抗氧化、抗纤维化、降低体重、调节脂代谢、降压、降尿酸等特有的肾脏获益优势[30]。具体的肾脏保护作用及作用机制还未完全明确，需要通过长期的大量的临床研究加以证实。在不良反应方面， SGLT-2抑制剂几乎无低血糖风险，泌尿道及生殖道感染发生率较低。然而这类药物长期应用时对肾功能的影响尚不清楚。其是否会升高肌酐，降低内生肌酐清除率，加重肾功能损害，尚需更多更新的大型临床研究和探讨证实。

参 考 文 献

[1] KOYE D N，MAGLIANO D J，NELSON R G，et al.The global epidemiology of diabetes and kidney disease[J].Adv Chronic Kidney Dis，2018，25（2）：121-132.

[2] HUANG Y M，XU D M，LONG J Y，et al.Spectrum of chronic kidney disease in China：a national study based on hospitalized patients from 2010 to 2015[J].Nephrology （Carlton），2019，24（7）：725-736.

[3] NI W J，TANG L Q，WEI W.Research progress in signalling pathway in diabetic nephropathy[J].Diabetes - Metab Res Rev，2015，31（3）：221-233.

[4] MAJEWSKI C，BAKRIS G L.Has RAAS Blockade Reached Its Limits in the Treatment of Diabetic Nephropathy？[J].Current Diabetes Reports，2016，16（4）：24.

[5] VIVIAN E M.Sodium-glucose co-transporter 2 （SGLT2） inhibitors：a growing class of antidiabetic agents[J].Drugs Context，2014，3：212264.

[6] INZUCCHI S E，ZINMAN B，WANNER C，et al.SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk：proposed pathways and review of ongoing outcome trials[J].Diab Vasc Dis Res，2015，12（2）：90-100.

[7] HAN E，SHIN E，KIM G，et al.Combining SGLT2 inhibition with a thiazolidinedione additively attenuate the very early phase of diabetic nephropathy progression in type 2 diabetes mellitus[J].Front Endocrinol （Lausanne），2018，9：412.

[8] HATANAKA T，OGAWA D，TACHIBANA H，et al.Inhibition of SGLT2 alleviates diabetic nephropathy by suppressing high glucose-induced oxidative stress in type 1 diabetic mice[J].Pharmacol Res Perspect，2016，4（4）：e00239.

[9] 李正東，张任.糖尿病肾病的危险因素及瑞舒伐他汀的作用效果[J].国际泌尿系统杂志，2019（3）：515-518.

[10] LEITER L A，LANGSLET G，VIJAPURKAR U，et al.Simultaneous reduction in both HbA1c and body weight with canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin[J].Diabetes Ther，2016，7（2）：269-278.

[11] ABDUL-GHANI M A，NORTON L，DEFRONZO R A.Renal sodium-glucose cotransporter inhibition in the management of type 2 diabetes mellitus[J].Am J Physiol Ren Physiol，2015，309（11）：F889-F900.

[12] ATAGELDIYEVA K，FUJITA Y，YANAGIMACHI T，et al.Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor and a low carbohydrate diet affect gluconeogenesis and glycogen content differently in the kidney and the liver of non-diabetic mice[J].PLoS One，2016，11（6）：e0157672.

[13] MATTHAEI S，BOWERING K，ROHWEDDER K，et al.Durability and tolerability of dapagliflozin over 52

？偆f weeks as add-on to metformin and sulphonylurea in type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2015，17（11）：1075-1084.

[14] XU L，OTA T.Emerging roles of SGLT2 inhibitors in obesity and insulin resistance： Focus on fat browning and macrophage polarization[J].Adipocyte，2018，7（2）：121-128.

[15] PETRYKIV S，SJSTRM C D，GREASLEY P J，et al.Differential effects of dapagliflozin on cardiovascular risk factors at varying degrees of renal function[J].Clin J Am Soc Nephrol，2017，12（5）：751-759.

[16] WOLF G，ZIYADEH F N.Cellular and molecular mechanisms of proteinuria in diabetic nephropathy[J].Nephron Physiol，2007，106（2）：p26-p31.

[17] VALLON V，GERASIMOVA M，ROSE M A，et al.SGLT2 inhibitor empagliflozin reduces renal growth and albuminuria in proportion to hyperglycemia and prevents glomerular hyperfiltration in diabetic Akita mice[J].Am J Physiol Ren Physiol，2014，306（2）：F194-F204.

[18] PIPERIDOU A，SARAFIDIS P，BOUTOU A，et al.The effect of SGLT-2 inhibitors on albuminuria and proteinuria in diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Hypertens，2019，37（7）：1334-1343.

[19] YAN D D，TU Y F，JIANG F，et al.Uric Acid is independently associated with diabetic kidney disease：a cross-sectional study in a Chinese population[J].PLoS One，2015，10（6）：e0129797.

[20] CHINO Y，SAMUKAWA Y，SAKAI S，et al.SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria[J].Biopharm Drug Dispos，2014，35（7）：391-404.

[21] XIN Y K，GUO Y，LI Y L，et al.Effects of sodium glucose cotransporter-2 inhibitors on serum uric acid in type 2 diabetes mellitus：a systematic review with an indirect comparison meta-analysis[J].Saudi J Biol Sci，2019，26（2）：421-426.

[22] 劉圆，孟浩宇，杨志健.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展[J].中国心血管杂志，2019，24（1）：86-88.

[23] KAWANAMI D，MATOBA K，TAKEDA Y，et al.SGLT2 inhibitors as a therapeutic option for diabetic nephropathy[J].Int J Mol Sci，2017，18（5）：E1083.

[24] YANG W Y，MA J H，LI Y M，et al.Dapagliflozin as add-on therapy in Asian patients with type 2 diabetes inadequately controlled on insulin with or without oral antihyperglycemic drugs：a randomized controlled trial[J].J Diabetes，2018，10（7）：589-599.

[25] GILBERT R E.Sodium-glucose linked transporter-2 inhibitors： potential for renoprotection beyond blood glucose lowering？[J].Kidney International，2014，86（4）：693-700.

[26] ZHAO L L，MAKINDE E A，SHAH M A，et al.Rhinacanthins-rich extract and rhinacanthin C ameliorate oxidative stress and inflammation in streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic nephropathy[J].J Food Biochem，2019，43（4）：e12812.

[27] GALLO L A，WARD M S，FOTHERINGHAM A K，et al.Erratum：Once daily administration of the SGLT2 inhibitor，empagliflozin，attenuates markers of renal fibrosis without improving albuminuria in diabetic db/db mice[J].Sci Rep，2016，6：28124.

[28] BURKE K R，SCHUMACHER C A，HARPE S E.SGLT2 inhibitors：a systematic review of diabetic ketoacidosis and related risk factors in the primary literature[J].Pharmacotherapy，2017，37（2）：187-194.

[29] NADKARNI G N，FERRANDINO R，CHANG A，et al.Acute kidney injury in patients on SGLT2 inhibitors：a propensity-matched analysis[J].Diabetes Care，2017，40（11）：1479-1485.

[30] SHYANGDAN D S，UTHMAN O A，WAUGH N.SGLT-2 receptor inhibitors for treating patients with type 2 diabetes mellitus：a systematic review and network meta-analysis[J].BMJ Open，2016，6（2）：e009417.

（收稿日期：2020-06-15 修回日期：2020-06-24）

（編辑：潘明志）