偏瘫合并老年重度大疱性类天疱疮1例并文献复习

黄胤，夏云，田辉，周小勇

（武汉市中西医结合医院，湖北武汉430000）

1 临床资料

患者女，78岁，体质量75 kg，因“全身起红斑水疱伴痒1个月余”，于2018年1月入院。1个月前无明显诱因右上肢开始出现红疹、水疱伴痒，至“空军汉口医院”就诊，诊断“湿疹”，予以“百多邦”外用，右上肢皮疹未见好转，后逐渐增多至全身。后全身皮疹增多伴瘙痒，至我院门诊就诊，诊断“大疱性类天疱疮”，门诊以“大疱性类天疱疮”收治入院。

体格检查：患者一般情况可，但不能正常对答，轮椅推入院，心肺功能无明显异常，右下肢活动正常，左下肢肌力0级，病理反射均（+）。

皮肤科检查：躯干、四肢、双足双手掌为主可见大小不等片状红斑，红斑基础上上可见绿豆至鸡蛋大小紧张水疱、大疱、血疱，部分破溃可见红色糜烂面，疱壁厚，尼氏征阴性，躯干部糜烂面达70%，见图1。

既往史：有“高血压病”30年，口服“左旋氨氯地平”1片/d，1993年因“脑溢血”于“空军汉口医院”行手术治疗并输血，并遗留左侧肢体偏瘫。2016年1月至我院神经外科就诊时发现“脑血管瘤”，因不适合行手术治疗，因此并未治疗。2017年6月于我院出院后因皮肤出现大面积瘀斑瘀点，停用口服阿司匹林。

图1 临床照片（拍摄于2018年5月）

实验室检查：全血细胞计数+五分类2018年1月3日—2018年1月27日共4次血常规：嗜酸细胞百分比18.0%～33.7%，嗜酸细胞绝对值1.79×109/L～5.51×109/L；肝功能（6项），血清总蛋白：44.5 g/L，血清白蛋白：21.7～20.2 g/L，C 反应蛋白：70.20～67.50 mg/L；凝血9项（2018年1月 3日）：纤维蛋白原：4.58 g/L，纤维蛋白（原）降解产物：23.5 mg/L，DD二聚体：8.50 mg/L，血浆抗凝血酶Ⅲ活性测定：71.4%；分泌物培养：铜绿假单胞菌；葡萄糖测定：血糖：3.7 mmol/L；心肌酶谱（4项）：乳酸脱氢酶：263 IU/L；肾功能、红细胞沉降率（ESR）、抗链球菌溶血素（ASO）、类风湿因子（RF）、降钙素原检测定量法正常；十二通道常规心电图检查诊断意见：窦性心律、短阵性房性心动过速；单次多层CT平扫胸部+心脏诊断意见：双侧慢性支气管炎改变，双肺泡状气肿，建议结合临床。

皮肤病理检查：表皮下可见1个水疱，疱内可见嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞浸润，真皮浅层血管周围不等量淋巴细胞、嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞浸润；直接免疫荧光：基底膜带 IgG（-）、C3（+）、IgA（-）、IgM（-）。间接免疫荧光：大疱性类天疱疮（BP）180 结果：82.14 h（0～9.00 h），见图 2。

诊断：①大疱性类天疱疮（BP）；②高血压Ⅲ期极高危；③脑出血后遗症偏瘫；④脑血管瘤；⑤肺部感染。

图2 病理图片

入院治疗：抗炎治疗为甲泼尼龙24 mg/次，静脉滴注1次/d，补钾护胃补钙；静脉注射丙种球蛋白，12.5 g/d共10 d，分2次（1月3日～7日、1月19日～23日），利妥昔单抗10 mL静脉滴注；抗感染治疗为哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g/次，每12 h 1次，头孢曲松钠1 g/次2次/d，美罗培南0.5 g/次，每8 h 1次静脉滴注；控制血压、降血脂治疗为左旋氨氯地平片1片/次，1次/d口服，阿托伐他汀钙片20 mg/d 1次/d夜晚口服；抗中性粒细胞趋化治疗为烟酰胺片300 mg/次，3次/d口服，米诺环素胶囊0.1 g/次，2次/d口服；对症治疗为夫西地酸、恩肤霜外用。

2 讨论

BP是最常见的自身免疫性大疱性疾病，全世界每年每1百万人中发生6.6～42.8例新发病例。而在波兰，据估计每年每1百万人中发生7例BP。BP是一种潜在的致死性疾病，1年和3年的死亡率分别为22.4～%39.5%[1-2]。主要发病原因有：IgG1介导的补体激活，T细胞介导免疫反应至位于基底膜区BP180和BP230蛋白的IgG和IgE与自身抗体结合致中性粒细胞趋化和基底膜带区降解。该病好发于老年人，尤其好发于70岁以上的患者，发病概率随年龄增长而增加，儿童及中青年发病率较低。典型临床上表现为紧张的水疱大疱、荨麻疹性皮损和严重瘙痒[3-5]。

近些年研究该病常合并严重的并发症，有大量证据表明，BP主要与神经系统疾病有关，有笔者研究该类患者合并神经系统疾病（ND）发生率为23%～73.8%[6]，包括痴呆、帕金森病、脑血管疾病、多发性硬化、癫痫和精神疾病[7-8]，多数观点认为患有ND会增加BP发生的风险[9-10]。ND和BP之间的联系可能是由于皮肤自身抗体和已知在大脑和神经组织中存在类似抗体，也有学者推测神经系统与皮肤的抗原之间发生“免疫交叉”反应，形成针对皮肤的抗原亚型，产生皮肤BP症状[9]。

本病治疗较轻症的患者，外用强效糖皮质激素为一线治疗方案，部分学者认为单纯使用米诺环素联合烟酰胺口服治疗，不良反应小，或者同时联合小剂量糖皮质激素（20～30 mg/d），不同严重程度的患者治疗2周后完全控制率64.5%，有效率82.3%[11-12]。有学者随机对照试验分析了静脉注射丙种球蛋白（IVIg）作为辅助治疗效果，在口服泼尼松龙片0.4 mg/（kg·d）治疗后没有改善，配合静脉注射IVIg白可显著提高疗效，并在治疗第29天仍旧持续降低血液中抗BP180抗体水平[13]。症状较重的患者，需系统使用糖皮质激素，有推荐剂量为0.5～1 mg/kg[4]，但存在相当大的争议，有研究表明单纯系统使用糖皮质激素增加患者1年后致死率，或部分患者易出现严重并发症。有不少笔者建议小剂量激素口服同时联合使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗等[4，10，14]，特别对老年患者治疗效果可，不良反应少同时提高患者的生存率及生活质量。

本例患者高龄合并严重基础疾病（偏瘫及老年痴呆等），皮损面积广泛，如长期大剂量的系统使用糖皮质激素可至该患者的血压控制欠佳及血糖不稳定或者其他的并发症，甚至有再次脑出血的可能，从而严重降低其生存质量及生存率，但其皮损广泛，长期无愈合，局部感染风险增加，有菌血症、败血症的风险一样增加死亡风险，患者2次入院均采取保守的治疗方法：IVIg的冲击疗法、米诺环素片、烟酰胺片口服，外用强效激素、抗感染治疗，未系统使用激素时病情一般2周左右明显控制，但其数月后躯干部再次出现爆发性的紧张性水疱及大量的糜烂面，考虑其常年偏瘫病史，体内一直存在循环抗体持续发挥作用，但免疫球蛋白使用封闭特异性抗体的时间维持时间短不能长期控制病情。当其第3次入院时，皮疹面积进一步扩大，同时出现肺部感染，躯干大面积糜烂面合并细菌感染，患者基础状况差有死亡风险，控制肺部感染后，考虑系统使用糖皮质激素时如单纯依据皮损面积，至少应1 mg/kg，但针对该高危患者，如此剂量的激素容易合并严重的并发症至其死亡，但之前治疗方案并未控制病情，表皮糜烂面积至躯干的70%，因此笔者尝试小剂量的糖皮质激素静脉滴注大约0.35 mg/（kg·d）联合口服米诺环素及烟酰胺片，小剂量利妥昔单抗治疗1次，IVIg 400 mg冲击治疗5 d，患者躯干部糜烂面2周左右快速愈合，病情好转出院，院外追踪1年，血压通过口服药物基本处于稳定水平，后期继发糖尿病经口服药物治疗基本控制，院外口服甲泼尼龙片由6片逐渐减为3片同时维持口服米诺环素及烟酰胺片，目前一直维持该方案，病情无反复。

老年天疱疮患者常合并严重的ND及心脑血管疾病，且高龄并发症较多，这类患者常常使医者们在用药方面陷入困境，在控制病情与延长生命及保证生活质量中博弈。该病例给医者们很大的信心，超小剂量的糖皮质激素联合米诺环素及烟酰胺口服及外用强效激素，配合多次IVIg的使用及1次小剂量的利妥昔单抗使用，使其远期生存率和生活质量都到明显的提高。此类患者使用系统激素治疗需谨慎，尽量联合其他相关药物，使其发挥作用同时降低不良反应，但病例不足，今后对此类患者治疗还需进一步研究和观察。