中性粒细胞-淋巴细胞比值、血小板-淋巴细胞比值对预测晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效及预后的意义

肺癌是我国常见的恶性肿瘤，绝大多数是非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）[1]。肺癌因起病隐匿，大部分患者确诊时已为晚期，失去手术治疗的机会。即使是早期肺癌，患者接受根治性手术治疗后仍有40%复发的可能性[2]。虽然目前针对肺癌治疗药物及方法众多，但肺癌患者5年生存率不及20%[3]。所以加强对肺癌预后影响因素的研究，对于制定个体化系统性治疗方案，改善患者生存有积极的影响。机体的系统性炎症反应参与了肿瘤的发生、发展[4]。中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴细胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）可反映机体的炎症水平。多项研究表明，NLR和PLR在多个实体瘤中与患者预后有关，如胃癌[5]、结直肠癌[6]、NSCLC[7]等。并且有研究报道，术前检测NLR、PLR水平，对早期NSCLC患者术后复发有一定预测作用[8]。但NLR、PLR及其动态变化对晚期NSCLC患者化疗疗效及预后的预测价值的报道较少。本研究回顾性分析94例晚期NSCLC患者基线时、化疗2周期后外周血NLR、PLR水平，评估NLR、PLR及其动态变化对晚期NSCLC患者化疗疗效及预后的预测价值及意义。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析空军特色医学中心2012年1月—2016年12月间肿瘤科收治的94例NSCLC患者。纳入标准：①所有患者均经细胞学或组织病理学诊断为不可手术切除的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC，未接受过放疗化疗，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）均为阴性。②体力状况评分（PS）0～2分。③所有患者治疗方案：以铂类为基础的联合化疗，化疗前均进行常规体格检查，必须包括血常规、肝肾功能及相关影像学检查以备评估疗效等，每化疗2周期复查1次，评估疗效。④临床及随访资料完整。排除标准：①治疗开始前1个月有感染史；②合并自身免疫性疾病者；③有血液系统疾病者；④化疗引起严重骨髓抑制者（Ⅱ度以上骨髓抑制）；⑤治疗开始前2周内摄入非甾体抗炎药物或类固醇药物者；⑥合并2种及以上恶性肿瘤者；⑦缺乏完整的我中心检验科血常规结果、未进行定期疗效评估者。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 疗效评价及随访 本研究近期疗效评估遵循实体瘤疗效评价标准1.1版[9]，近期疗效评估包括：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）；远期疗效包括总生存期（overall survival，OS）。OS定义为从疾病确诊到因任何原因死亡的时间或随访截止时间，所有患者出院后采用门诊或电话的方式进行随访，随访截止2019年4月20日。

1.3 资料收集 本研究所涉及的患者的临床病理资料包括：病理类型、吸烟状况、分期、基线时及化疗2周期后中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及血小板计数，计算NLR、PLR的值，计算方法如下：NLR=外周血中性粒细胞计数/淋巴细胞计数、PLR=外周血血小板计数/淋巴细胞计数。NLR、PLR高低界定标准参照文献取该组数据中位数[8，10]，其中NLR中位数为3.88，PLR中位数为185.7。

1.4 观察指标 本研究观察的指标包括：①基线时、2周期化疗后患者的NLR、PLR水平，分别记录为NLR0、PLR0、NLR2、PLR2；②2周期化疗疗效（CR、PR、SD、PD）；③患者的OS。

1.5 统计学处理 应用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，计量资料以±s表示；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。若出现理论频数＜5时，采用Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用COX回归研究临床病理因素对晚期NSCLC患者预后的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 94例中男74例，女20例；年龄40～84岁，中位年龄59岁，其中年龄≥59岁患者44例，年龄＜59岁患者50例；ⅢB期患者30例，Ⅳ期患者64例；34例鳞癌患者，60例腺癌患者；2周期化疗后疗效评估未出现CR患者，PR患者50例；SD患者28例，PD患者16例。

2.2 NLR、PLR及其动态变化与各临床病理之间的关系 94例晚期NSCLC患者，NLR0在0.95～16.70之间，中位数为3.88；PLR0在77.73～650.00之间，中位数为185.70。经统计学分析显示，NLR0、PLR0患者病理类型相关（P＜0.05），另外NLR0还与患者年龄相关（P＜0.05）（表1）。低NLR0低NLR2组的晚期NSCLC患者化疗后疗效评估达到PR+SD的比例为93.3%（28/30），仅6.7%患者疗效评估为PD（2/30）；高NLR0低NLR2组的患者化疗后疗效评估PR+SD的比例达100%；但高NLR0高NLR2组和低NLR0高NLR2组患者化疗后PD的比例分别为23.5%（8/34）和42.8%（6/14）（表2）。经分析，低NLR0低NLR2组和高NLR0低NLR2组的近期化疗疗效明显优于高NLR0高NLR2组和低NLR0高NLR2组（P=0.000），PLR动态变化与化疗疗效的关系与NLR动态变化相似（P=0.000）（表2）。

表1 晚期NSCLC患者基线时NLR和PLR与患者临床病理特征的关系（例）

表2 NLR、PLR 动态变化与2周期化疗疗效的关系（例）

2.3 生存分析 随访截止，94例晚期NSCLC患者88例死亡，6例存活，中位生存期为15个月。Kaplan-Meier单因素生存分析表明：患者分期、2周期化疗后疗效评估情况、NLR0、NLR2、NLR的动态变化影响晚期NSCLC患者的预后（P＜0.05），且ⅢB期、2周期化疗后疗效评估为PR及SD、NLR0低、NLR2低、化疗前后NLR动态变化为低NLR0低NLR2及高NLR0低NLR2的晚期NSCLC患者中位生存期明显优于Ⅳ期、2周期化疗后疗效评估为PD、NLR0高、NLR2高、化疗前后NLR动态变化为低NLR0高NLR2和高NLR0高NLR2者（表3）。

表3 影响晚期NSCLC患者生存的单因素分析

2.4 COX多因素回归分析 通过筛选，患者分期、2周期化疗疗效、NLR0、NLR2及化疗后NLR的动态变化五个因素与患者预后相关。为排除各因素间相互影响，并分析影响晚期NSCLC患者预后的独立因素，进一步行COX多因素分析。COX多因素分析结果显示，NLR0、分期、化疗2周期后疗效评估、及NLR动态变化水平是晚期NSCLC患者的独立预后因素（表4）。

表4 影响晚期NSCLC患者预后的COX多因素分析

3 讨论

目前，基于TNM分期预测NSCLC患者的预后已不能满足临床需求，因为晚期NSCLC患者个体间生存期差别悬殊。临床亟需寻找更多的预测NSCLC患者预后的指标，筛选出易复发转移、预后差的NSCLC患者，尽早给予临床干预，以期能够提高患者的总生存期。众所周知，肿瘤患者体内的免疫微环境是非常复杂的，机体的炎症反应对肿瘤的发生发展有重要意义[10]，肿瘤细胞所处的免疫微环境中有大量的炎性细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、自然杀伤细胞等。这些炎性细胞对肿瘤的发生发展作用不一，淋巴细胞作为细胞免疫的主要行使者，在肿瘤患者体内发挥着主要的抗肿瘤免疫效应[11]；中性粒细胞作为主要的炎性细胞，可分泌血管内皮生长因子，这对肿瘤血管的生成有促进作用，同时中性粒细胞可抑制活化的T淋巴细胞，又进一步减弱了机体抗肿瘤免疫反应；血小板可产生血小板源性内皮生长因子及转化生长因子-β，这些因子有助于肿瘤细胞的生长，循环血液中的血小板可与循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）形成聚合物，使得CTCs实现免疫逃逸，最终导致肿瘤的转移[12]。本研究所涉及的NLR、PLR可反映机体的炎症状态[13]，其反映了机体促进肿瘤生长转移因素与杀伤抑制肿瘤因素之间的平衡，中性粒细胞及血小板升高、淋巴细胞降低可使得NLR、PLR升高，机体促肿瘤因素增多，患者预后不佳。

本研究发现，化疗前后NLR均低的患者预后最佳；基线时NLR高，经过化疗后NLR降低的NSCLC患者预后与前者预后相似。但化疗前后NLR均处于高水平或化疗后NLR升高的NSCLC患者预后较差。化疗前后NLR处于低水平或经过化疗后NLR降低的NSCLC患者化疗疗效优于化疗前后NLR均处于高水平或化疗后NLR升高的患者，PLR的动态变化对化疗疗效的预测与NLR的动态变化相似，故化疗前后NLR、PLR的动态变化与化疗疗效相关，NLR的动态变化对预测晚期NSCLC患者的预后有一定价值。

肿瘤发生发展过程中伴随中性粒细胞的增加和淋巴细胞的减少，并且认为NLR可能与肿瘤患者预后有关[14]。Berardi等[15]的研究表明晚期NSCLC患者接受一线化疗，低NLR组患者预后好，但该研究未排除驱动基因的影响。而本研究在入组患者时就已剔除驱动基因阳性的患者，从而排除驱动基因的影响。近期一项关于NLR、PLR预测晚期NSCLC化疗疗效的研究结果表明基线时高NLR组患者预后差，化疗后PLR无显著变化[16]，这些结果与本研究一致；但上述研究还认为化疗导致NLR上升，而本研究显示化疗后NLR呈下降趋势，分析结果差异的原因一：2个研究选取的NLR、PLR截点不同；原因二：化疗影响机体炎症反应，NLR、PLR动态变化对化疗疗效预测价值更大。正如Chua等[17]的一项关于晚期结直肠癌患者化疗的研究发现，治疗前后NLR水平下降组患者的无进展生存期显著高于NLR持续高组的患者，进一步说明NLR动态变化较基线时NLR能更好预测化疗疗效。Zhang等[18]一项Meta分析表明高NLR及PLR的肠癌患者的OS明显缩短，本研究显示高NLR组晚期NSCLC患者预后差，而PLR对预后预测价值不大，分析原因可能因瘤种不同，血小板相关炎性指标反映预后的意义不同。另外，也有关于EGFR突变的晚期NSCLC患者接受靶向治疗，发现高NLR组患者靶向治疗疗效不佳、预后差[19]。关于NLR、PLR预测免疫检查点抑制剂疗效的研究也有很多，Diem等[20]关于NLR、PLR预测NSCLC患者接受免疫治疗疗效的研究认为高NLR组、高PLR组患者接受Nivolumab治疗应答较差，并且高NLR高PLR的NSCLC患者表现出更短的生存期。Pavan等[21]关于NLR、PLR预测NSCLC患者接受免疫治疗后发生免疫相关不良反应的研究认为，高NLR组及高PLR组患者接受免疫免疫检查点抑制剂治疗后更易发生免疫相关毒性反应。所以NLR、PLR及其动态变化无论在预测化疗、靶向治疗及免疫治疗疗效、免疫治疗相关毒性反应或NSCLC患者预后方面均有一定价值。

NLR、PLR在一定程度上可反映免疫微环境的炎症变化，其预测疗效及预后的机制尚不清楚。当前众多相关临床研究中最突出的问题是NLR、PLR高低的截值无统一标准，未来需大样本前瞻性临床研究进行更深入探索。本研究不足之处有样本量偏小、未考虑各化疗药物对患者生存期的影响。下一步继续收集病例，扩大样本量，细化化疗方案，并扩展至驱动基因阳性的患者，探索NLR、PLR预测驱动基因阳性NSCLC患者接受靶向治疗疗效的可行性。NLR、PLR检测简便、无创、廉价、患者依从性高，是筛选高危NSCLC患者的潜在标记物，有进一步探索研究的价值，值得在临床上推广。