男性类风湿关节炎患者骨量减低的相关研究

安晋宇 文会龙 高立波 方晓辉 李桂军 高磊 吴一雄 胡辉东

苏州大学附属常州市肿瘤医院骨科，江苏 常州 213000

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种全身性自身免疫性疾病，病变累及多个小关节并伴发多种关节外表现，除了病变引起的关节周围骨破坏，类风湿关节炎的反复炎症、糖皮质激素的使用、制动及高龄妇女的绝经状态均可导致各种并发症、全身性骨量减低的发生[1]，流行病学调查[2]也显示RA患者较正常人群更易发生骨质疏松症及骨折，虽然RA的治疗方案得到充分发展，但其骨质疏松性骨折的发生率仍未得到改善[3]。研究[4]表明，男性从60岁开始骨量丢失的比率逐渐增加为每年0.5%～1%，骨质疏松性骨折发生率高于女性，因此患有骨质疏松症尤其是合并RA的男性患者更应受到重视。由于绝经后激素的改变是发生骨质疏松的重要因素，既往的研究大多关注女性[5]，男性骨质疏松合并类风湿关节炎的临床研究较少。本研究以此为切入点，分析比较男性类风湿关节炎患者及健康正常人群骨密度、骨代谢指标等，探讨类风湿关节炎与骨量减低的相关性并进行危险因素分析。

1 资料和方法

1.1 一般资料

研究组为2013年8月至2019年5月在苏州大学附属常州市肿瘤医院骨科住院及门诊诊治的38例男性类风湿关节炎患者，年龄50～82岁，平均(64.39±9.44)岁。对照组为40例健康正常人群，年龄51～81岁，平均(63.53±8.14)岁。纳入标准：所有RA患者均符合2010美国风湿病协会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR)分类标准[6]。排除标准：①患有其他风湿性疾病的患者；②有脊柱及髋关节手术史并有金属植入物的患者；③接受过抗骨质疏松治疗的患者；④患有影响骨代谢疾病，包括甲状腺功能亢进、库欣综合征、糖尿病及腺垂体功能减退症等内分泌代谢疾病，慢性肾脏疾病，吸收不良综合征、胃肠大部分切除术及肝脏疾患等胃肠疾病，白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等血液系统疾病，偏瘫、截瘫及运动功能障碍等神经肌肉系统疾病；⑤进行器官移植及长期制动者；⑥服用抗癌药、糖皮质激素类药物等影响骨代谢药物。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1一般情况：记录所有研究对象的年龄、体重、身高等一般情况，同时记录RA患者的血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、关节肿胀及压痛数、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)以及抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic cirtrullinated peptide，CCP)等信息，并进一步计算类风湿DAS28-ESR值[7]。DAS28-ESR=0.56*√压痛关节数+0.28*√肿胀关节数+0.7*ESR+0.0014*健康状况值，DAS28-ESR>5.1为高度活动，>3.2为活动，>2.6为低度活动，<2.6为缓解。

1.2.2骨密度检测：采用双光能X线骨密度检测仪(DXA)，分别测量两组受试者正位腰椎(L1～4)及左侧股骨颈(femeralneck，FN)、股骨大粗隆(Troch)、Ward三角(Ward’s)、整体髋(Total)骨密度(bone mineral density,BMD，g/cm2)。参照WHO推荐的诊断标准[8]，T≥-1.0 SD为正常，-2.5 SD

1.2.3骨生化指标测定：采用罗氏公司Elecsys170型全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂进行骨碱性磷酸酶(BAP)、骨钙素(BGP)、Ⅰ型胶原羧基端前肽(CTX)的测定。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组间骨密度水平及异常检出率比较

两组间年龄、体质量指数(body mass index,BMI)比较差异无统计学意义(P>0.05)。类风湿关节炎组左侧股骨颈、整体髋骨BMD测量值较对照组减低，差异有统计学意义(P<0.05)；且类风湿关节炎组骨量减少及骨质疏松发生率较对照组高，有显著性(P<0.05)。见表1。

2.2 两组间骨生化指标水平比较

血清骨生化指标检测结果显示，类风湿关节炎组CTX水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，BAP、BGP水平较对照组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组间一般情况及BMD、骨生化指标比较Table 1 Comparison of general information,BMD and biochemical markers of bone turnover between the two

2.3 类风湿关节炎患者合并骨量减少、骨质疏松的危险因素单因素分析

类风湿关节炎患者合并骨质疏松的BMI、CRP与类风湿关节炎骨量正常及骨量减少组相比差异有统计学意义(P<0.05)，骨量正常的RA患者的DAS28-ESR及CTX明显低于骨量减少及骨质疏松组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 类风湿关节炎患者合并骨量减少及骨质疏松的高危因素的单因素分析Table 2 Univariate analysis of risk factors for RA patients with reduced bone mass and

2.4 类风湿关节炎患者合并骨质疏松的多因素Logistic回归分析

BMI<18.5 kg/m2(OR=0.014)，DAS28-ESR>5.1(OR=21.433)及CTX>0.7 ng/mL(OR=25.875)是男性类风湿关节炎患者合并骨质疏松的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 类风湿关节炎患者继发骨质疏松的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis for osteoporosis in patients with RA

3 讨论

类风湿关节炎是以滑膜炎为主的慢性系统性疾病，引起多处骨质破坏，与骨质疏松的发生密切相关，有报道[5、9]显示男性类风湿关节炎患者继发骨质疏松的发病率为22.4%，女性为22.1%，与本研究中男性RA患者合并骨质疏松的发生率为20%相近，可见男性RA患者继发骨质疏松的几率不比女性低，且男性类风湿关节炎合并骨质疏松患者同样有继发病理性骨折的高风险[10]。目前的研究多集中于绝经后妇女、制动等因素，对独立的男性类风湿关节炎合并骨量减少及骨质疏松的研究较少，本文以此为切入点进行了相关研究。

骨矿物质密度是反映骨量的一个重要标志，本研究发现男性RA患者左侧股骨颈、整体髋骨骨密度较健康对照组明显减低，两组的腰椎(L1～4)骨密度测量值比较差异无统计学意义，与Haugeberg G等[11]研究报道的结果相同。对于男性来说，明显的骨量丢失更多地集中于髋关节，可能是由于髋关节集中的皮质骨量要多于脊柱上的皮质骨量，同时皮质骨对类风湿关节炎伴发的慢性炎症、自身免疫等的敏感性要远高于松质骨[12]，上述因素导致了研究中各部位骨密度测量值的差异，但对于机理机制仍处于研究阶段。

目前认为，类风湿关节炎患者骨量的丢失可能源于TNF、IL1、6等细胞因子的激活、RANKL/OPG失衡、糖皮质激素的长期摄入以及体内激素的改变[13]，病程中炎症诱导骨吸收，RANKL的增多及OPG的减少加重了RANK/RANKL在破骨细胞分化成熟过程中的作用，类风湿关节炎患者糖皮质激素的摄入增加成骨细胞凋亡，最终导致了骨量的减少[14-15]。骨转化指标是骨组织分解与合成的产物，能较好的反映骨组织的代谢情况，BAP是成骨细胞的一种胞外酶，是成骨细胞增值的特异性产物，BGP是体内最丰富的非胶原蛋白，均可反应成骨细胞的活性，CTX是Ⅰ型胶原蛋白的羧基端降解产物，骨吸收时增强，能反映破骨细胞的活动。有研究[16]发现RA患者较正常人群血清中骨形成标志物降低，骨吸收标志物升高，可能与特有的慢性炎症反应有关。本研究中，RA男性患者的CTX明显高于对照组，且随着骨量减低及骨质疏松的发生，相应的CTX数值增高更加明显，表明骨吸收过程加强。

此外，本研究还对男性RA患者合并骨质疏松危险因素进行了分析，可以确定的是类风湿关节炎的活动程度与骨质疏松的发生密切相关[17]，Walsh等[18]在鼠类类风湿关节炎模型的研究中发现骨转换标志物随疾病的活动程度变化，同时成骨细胞活性下降；流行病学研究[16]显示炎症细胞因子、RF、CRP及骨吸收标志物水平与脊柱及股骨颈的骨密度测量值存在相关性。本研究发现类风湿关节炎患者随着骨量减少及骨质疏松的发生，类风湿活动度值DAS28-ESR及CTX存在明显的差异，且高度活动(DAS28-ESR>5.1)及CTX>0.7 ng/mL是男性类风湿关节炎患者合并骨质疏松的独立危险因素，并且其OR值较高，提示高度活动度及高CTX的男性类风湿关节炎患者极易发生骨质疏松，应高度重视。BMI是国际上常用的衡量人体肥胖程度和是否健康的重要指标，国外研究[19]报道认为高龄和低BMI与骨质疏松的发生密切相关。Lee等[20]对1 322例患有类风湿关节炎的患者进行危险因素分析，结果显示年龄≥70岁及BMI<25 kg/m2、病程超过10年等为类风湿关节炎患者合并骨质疏松的独立危险因素。本文研究显示BMI<18.5 kg/m2为男性类风湿关节炎患者合并骨质疏松的危险因素，而年龄在统计学分析时并无统计学意义，这可能与研究对象的例数较少有关。

综上，男性类风湿关节炎患者同样是继发骨质疏松的高危人群，应定期进行骨密度筛查、骨生化指标检测，重视各种高危因素，及早发现骨质疏松的发生，早期治疗，降低骨质疏松性骨质的发生率。