绝经后2型糖尿病患者Irisin水平分析

张子扬 罗丽娅 王哲 樊思桐 阳琰 李琪

遵义医科大学院附属医院内分泌科,贵州 遵义 563000

随着我国人口老龄化及生活方式的改变，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和骨质疏松(osteoporosis,OP)已成为常见的危害人类健康的两大慢性代谢性增龄性疾病[1]，由于其花费高、治疗效果差、并发症多，严重影响了我国绝经后女性群体的健康。绝经后T2DM女性由于体内雌激素水平降低，不可避免的会引起骨量减少，也更易于发生非暴力性骨折，致残率、致死率极高[2]。Irisin是脂肪组织分泌的一种在机体代谢过程中起着重要作用的新型肌肉因子。Irisin能使白色脂肪组织“棕色化”，从而消耗更多的能量、减轻体重并改善胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)[3]。维生素D(vitamin D，VitD)是一种脂溶性类固醇激素的前体，经典作用最主要是体现在对钙、磷和骨代谢的调节上，且在糖脂代谢方面也发挥着一定的重要作用[4]。25(OH)D是人体血液循环中的维生素D最主要的一种存在形式，其血清中的浓度可代表机体内维生素D营养状态[5]。关于绝经后T2DM合并不同骨量状态下血清中Irisin、25(OH)D水平变化及其相互关系如何，目前国内外未见相关研究报道。因此，本研究拟通过比较不同骨量状态下绝经后初诊T2DM女性血清中Irisin、25(OH)D水平的变化，分析它们之间的相互关系，旨在初步探讨其在绝经后女性糖代谢紊乱及骨量流失过程中的作用，为早期防治绝经后女性糖代谢紊乱及骨量流失提供新的思路。

1 材料及方法

1.1 研究对象

收集2018年5月至2019年3月于遵义医科大学附属医院内分泌科收治住院的正常绝经后T2DM女性病人150例，根据骨密度分为T2DM骨量正常组[A组，50例，年龄(52.0±1.2)岁]、T2DM骨量减少组[B组，50例，年龄(51.9±1.3)岁)]、T2DM骨质疏松组[C组，50例，年龄(52.8±1.4)岁]；收集同期医院体检中心年龄、性别相匹配的正常绝经后健康女性体检者作为正常对照组[NC组，50例，年龄(52.0±1.5)岁]。所有受试者均未接受任何药物及生活方式干预治疗，且均接受双能X线骨密度仪行骨密度测定。取得所有受试者的知情同意并通过遵义医科大学附属医院伦理委员会批准。

纳入标准：① 符合根据1999年WHO糖尿病及分型诊断标准诊断为2型糖尿病患者；②骨质疏松症的诊断标准符合2017年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《原发性骨质疏松症诊疗指南》；③绝经后女性且停经时间≥1年；④无严重器质性疾病及糖尿病并发症，无烟酒史；⑤正常对照组无糖尿病及骨质疏松家族病史。排除标准:①合并心、肝、肾等严重器质性或功能性疾病；②1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病、妊娠期糖尿病及糖尿病合并各种急性并发症者；③伴有各种感染性疾病、自身免疫性疾病、遗传性疾病及恶性肿瘤等；④伴有甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、库欣综合征、卵巢切除或早衰、成骨不全等导致骨量异常改变的疾病；⑤半年内服用过对骨代谢有影响的药物如糖皮质激素、维生素D、雌激素、氟化物、钙剂、抗癫痫药物、双膦酸盐(近1年内)、噻唑烷二酮(时间大于3个月)等，骨折患者；⑥长期大量吸烟及饮酒者，神经性厌食、长期卧床、局部制动、偏瘫的患者；⑦妊娠、个人原因或其他因素而不配合检查者。

1.2 研究方法

1.2.1一般资料的收集:收集所有受试者的病史资料。所有受试者均安排专人进行身高、体质量指数(body mass Index,BMI)的测量。BMI=体重/(身高)2。

1.2.2一般血生化及糖代谢指标的检测：研究对象试验前必须禁食12 h，禁饮8 h，抽取空腹静脉血静置1 h后，3 000 r/min,离心10 min分离血清，标记后于-80 ℃低温冰箱保存。采用酶联免疫吸附法(Elisa,上海慧颖公司DECO)检测Irisin。采用电化学发光法测定空腹胰岛素(fasting plasma insulin，FINS)、25(OH)D，通过Olympus(AU2700)全自动分析仪检测血脂(试剂为德国罗氏诊断配套试剂；LDL-C批号：AUZ5638；HDL-C批号：AUZ5523；TC批号：AUZ5085；TG批号：AUZ5132；)，己糖激酶法测定FPG(试剂购于贝克曼库特实验系统有限公司)，高压液相色谱法测定HbA1c，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5。

1.2.3骨密度测定：采用法国MEDILINK公司生产的Medix90 DMS测定腰椎(L1～4)正位及左右股骨近端包括股骨颈(Neck)的骨密度(bone mineral density，BMD)，单位：g/cm2。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床指标比较

四组间的年龄、BMI、HDL-C差异均无统计意义(P>0.05)；A组与B组相比，BMD(L1～4)、BMD(Neck)、Irisin升高，LDL-C、FINS、HbA1c、FPG、HOMA-IR明显降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)，TC、TG、25(OH)D差异均无统计学意义(P>0.05)；A组与C组相比，HbA1c、HOMA-IR、FPG、LDL-C、FINS均明显降低，BMD(L1～4)、BMD(Neck)、25(OH)D、Irisin明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，TC、TG差异无统计学意义(P>0.05)；A组与NC组相比，HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C、TC、TG水平明显升高，25(OH)D、Irisin、BMD(L1～4)、BMD(Neck)明显降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)；B组与C组相比较，HbA1c、FPG、HOMA-IR、LDL-C、FINS均降低，BMD(Neck)、BMD(L1～4)、25(OH)D、Irisin明显升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，TC、TG差异均无统计意义(P>0.05)；B组与NC组相比，HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C、TC、TG水平明显升高，BMD(L1～4)、BMD(Neck)、25(OH)D、Irisin明显降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)；C组与NC组相比，HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C、TC、TG水平明显升高，BMD(L1～4)、BMD(Neck)、25(OH)D、Irisin明显降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1、表2、图1、图2。

表 1 四组间一般临床资料水平的比较Table 1 Comparison of general clinical data among four

表2 四组间25(OH)D、Irisin的比较Table 2 Comparison of 25 (OH) D and irisin among four

图1 四组受试者25(OH)D水平的比较注：与NC组比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05；与B组比较，△P<0.05。Fig.1 Comparison of 25 (OH) D levels among four groups of subjects

图2 四组受试者Irisin水平的比较注：与NC组比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05；与B组比较，△P<0.05。Fig.2 Comparison of Irisin levels among four groups of subjects

2.2 血清Irisin水平与临床生化指标的Pearson相关性分析

血清Irisin与年龄、BMI、TC、TG、HDL-C相关性无统计学意义(P>0.05)；与HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C均呈负相关(r=-0.532、r=-0.373，r=-0.519,r=-0.514、r=-0.426,P<0.05)，与BMD(Neck、L1～4)、25(OH)D呈正相关(r=0.578、r=0.458,r=0.213，P<0.05)。见表3。

表3 Irisin与其它变量的相关分析Table 3 Correlations analysis between Irisin and other variable

2.3 绝经后T2DM合并骨质疏松的 Logistic回归分析

以T2DM患者为整体，以有无合并骨质疏松为因变量(有=1，无=0)，以FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、TC、LDL-C、TG、HDL-C、25(OH)D、Irisin为自变量，纳入多因素Logistic回归分析，进行各项指标之间相互校正。最后7个因素进入模型，LDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、25(OH)D、Irisin为T2DM患者合并骨量疏松的影响因素，其中FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、LDL-C是绝经后T2DM患者合并骨质疏松的独立危险因素，而25(OH)D、Irisin为其保护因素。见表4。

表4 T2DM患者合并骨质疏松影响因素的Logistic回归分析Table 4 Logistic regression analysis of the influencing factors of osteoporosis in T2DM patients

3 讨论

T2DM是当前世界第一大流行性疾病，可以引起很多并发症[6]。随着我国人口老龄化程度的不断加剧，OP的发病率明显上升[7]，绝经后T2DM合并OP发病率高，危害重，花费高，给社会及家庭带来巨大的经济负担。绝经后女性是普通人群里面特殊的一个群体，由于绝经后女性体内雌激素水平下降，不仅容易发生骨量流失，且流失速度较未绝经女性快，也容易发生糖代谢紊乱，而并发糖尿病[8]。绝经后女性OP引起的骨质疏松性骨折危害大，致残率、致死率高，严重危害绝经后女性的健康，并且大多数绝经后女性在发生骨折后才被明确诊断，错过了最佳治疗时机。雌激素是维持女性健康的重要激素，绝经后女性雌激素水平降低，雌、雄激素水平紊乱可能诱发体内胰岛素抵抗，进而影响人群的健康及生活质量[9]。雌激素作用于成骨细胞上的雌激素受体(ER)，对于减少骨量的流失有一定作用。骨量减少使骨吸收增加，继发性的引起甲状旁腺功能亢进，加重骨量流失的过程。雌激素水平降低也会引起骨小梁的变细与断裂、骨形成的速度减慢，骨吸收大于骨形成，出现骨骼退行性病变、骨脆性增长，加重骨量减少甚至骨质疏松[10]。维生素D的经典生理学作用是增加肠钙的吸收，使血清钙浓度增加从而影响体内的骨代谢，同时也参与了糖代谢的过程，因此，维生素 D 缺乏的人群容易罹患糖代谢紊乱及OP[11]。维生素D缺乏是糖尿病合并骨质疏松的独立危险因素之一。

2012年,Spiegelman实验室的有关学者率先发现并报道了一种新的“肌因子”Irisin(鸢尾素),作为新发现的因子，其命名起源于希腊神话中的彩虹女神Iris，前期是Boström在小鼠肌肉组织中第一次被发现。在肌肉中表达形式为III型膜前体蛋白，即FNDC5，然后通过蛋白水解的作用进一步生成Irisin后释放入血。由于 Irisin 具有“燃烧脂肪”等作用，有望用于糖尿病的治疗。Irisin是一种新型的多肽，在人类和动物的生物学和生理学中发挥着极其重要的作用,还能改善胰岛素抵抗[12-13]。血清Irisin是机体运动后从骨骼肌释放的主要激素，可增加脂肪组织能量的消耗[14]。糖尿病伴骨量流失的病人Irisin水平升高与其代谢紊乱有关[15]。有研究[16-17]表明T2DM合并OP患者血清中Irisin水平明显减低。本研究显示，正常对照组、T2DM骨量正常组、T2DM骨量减少组、T2DM骨质疏松组四组血清中的Irisin水平逐渐减低，这与以上研究结果是一致的。Irisin在糖代谢及骨代谢中发挥相当重要的作用[18]，但是，不同骨量状态下绝经后T2DM女性血清Irisin、25(OH)D水平变化情况以及它们相互之间的关系如何，目前国内外未见相关文献报道。本研究发现，Irisin可能是绝经后初诊T2DM女性骨量流失的独立影响因素[19]。本研究结果表明，血清中25(OH)D与Irisin呈正相关，与HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C呈负相关。随着骨量流失，血清中Irisin、25(OH)D逐渐降低(正常对照组>T2DM骨量正常组>T2DM骨量减少组>T2DM骨质疏松组)，而HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平逐渐升高(正常对照组

综上所述，血清Irisin、25(OH)D降低，可能会引起机体内糖脂代谢紊乱，而导致骨量流失，反之，骨量流失会进一步加重糖脂代谢紊乱，从而引起血清Irisin、25(OH)D水平的进一步减低，这样就形成了恶性循环。因此，关注绝经后女性患者糖、脂代谢的同时，应密切关注其血清中Irisin、25(OH)D水平，可能会对防治绝经后女性的糖代谢紊乱及骨质疏松有一定的作用，但其具体的作用机制有待于进一步研究和探索。