笑气滥用所致神经系统损害的临床特点☆

高晗 李维帅 郑东明

笑气，即一氧化二氮（N2O），是临床常用的吸入性麻醉药，餐饮业还用作奶油发泡剂使用。由于吸入笑气能够让人产生欣快感，其滥用由来已久，早期的滥用者中甚至以医务人员居多。近十余年，欧美国家青少年开始流行以娱乐为目的滥用笑气，并于近几年传入我国[1]，他们将作为奶油发泡剂的笑气打入气球吸食，国内现已出现专供吸食的罐装笑气。滥用笑气会导致贫血、气胸、血栓形成及神经系统并发症，严重危害我国青少年的身心健康。自2016年我国首例滥用笑气导致神经系统病变的病例被报告后[2]，笑气滥用导致神经系统病变的病例呈现迅猛增长，已经成为一个新的、没有受到关注的公共卫生问题。在此，我们总结了2016年6月至2019年5月在我院神经内科就诊过的44例滥用笑气导致神经系统损害患者的临床资料、分析这些患者的临床特征，以加深临床医生对该类新兴疾病的认识，同时也为社会管理部门加强对笑气滥用的管理、制定相应的法律法规提供医学依据。

1 对象与方法

1.1 病例资料回顾性收集2016年6月至2019年5月在中国医科大学附属盛京医院神经内科就诊过的滥用笑气导致神经系统损害患者的临床资料，提取患者的年龄、性别、接触笑气时间、临床表现、相关检查结果、治疗及预后情况。纳入标准：①有明确的笑气吸入史；②笑气滥用后出现神经系统受损的临床表现和体征，且不能归因于其他神经系统疾病。排除标准：①接触笑气前就有神经、精神系统疾病病史者；②笑气滥用时同时使用其他成瘾性药物及毒品者。

1.2 肌电图四肢肌电图均使用DantecKeypoint肌电图仪（丹麦维迪公司产）进行的检测。采用标准神经传导检测方法检测双侧正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经的神经传导。

1.3 磁共振扫描采用德国西门子Trio 3.0T全身磁共振扫描仪对患者进行头部和脊髓平扫。扫描序列包括矢状位面与轴位T1WI、T2WI及FLAIR序列。

1.4 统计学方法使用SPSS软件分析。所测变量值符合正态分布者，均以（±s）表示，计数资料用例（n）表示，非正态分布者以［M(QL，QU)］表示。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者人口学特点2016年6月至2019年5月，本单位共治疗笑气滥用所致神经系统病变患者44例，其中男25例，女19例，年龄范围15～30岁，平均年龄22.0岁。44例患者均无胃肠道疾病和神经系统疾病病史、吸食笑气前无贫血病史，均无长期素食习惯。接触笑气的时间20 d～4年不等，其中吸食1年及1年以上者12例（42.9%），不足1年者16例（57.1%）。

2.2 症状与体征

2.2.1 症状 患者就诊时最常见的临床表现为依次为肢体麻木（77.3%）、四肢无力（47.7%）、走路不稳（31.8%）。其他临床表现还有：四肢手套/袜套样痛觉减退、排便困难、小便失禁、记忆力下降、肢体不自主运动、食欲下降、幻觉妄想、皮肤色素沉积等，详见表1。以上症状均出现在接触笑气之后。

2.2.2 体征 肢体肌力下降者19例（43.2%），肌力II-IV级，存在四肢末梢型深和（或）浅感觉减退者22例 （50.0%），四肢腱反射减弱或消失者16例（36.4%），有 1 例（2.3%）腱反射亢进，Babinski′s征阳性者3例 （6.8%），肢体共济失调者4例（9.1%），如表 2所示。

表1 笑气相关神经系统损害的症状

2.3 辅助检查在入院化验中，最常见的异常指标为出现血清同型半胱氨酸水平的显著升高和VitB12水平的降低，其次为部分患者出现了轻度的血红蛋白、红细胞压积的降低以及红细胞体积的增大，如表3所示。

表2 笑气相关神经系统损害的体征

表3 血清检查结果

2.4 肌电图共有33位患者进行了肌电图检查，除1例肌电图正常之外，其余均显示有多发性周围神经损害。其中，5例以运动神经纤维受累为主，4例以感觉神经纤维受累为主，其余23例患者感觉及运动神经均明显受累，轴索与髓鞘均有受损。

2.5 影像学检查完善颈椎MRI检查者20例，其中3例未见异常，17例（85.0%）矢状位T2WI序列可见脊髓后索不同长度的长条形高信号改变 （图1a），在轴位像呈倒V字高信号（图1b）。完成头部MRI扫描13例，可见大脑皮质萎缩1例，该例脑萎缩在治疗2个月后恢复（图2），其余未见明显异常。Babinski's征阳性的3位患者MR均有脊髓异常信号改变而头部MR未见异常。

2.6 诊断结合临床和辅助检查结果，神经系统病变最终诊断为多发性周围神经病32例、脊髓亚急性联合变性16例、中毒性脑病3例。其中7例患者同时诊断了多发性周围神经病和脊髓亚急性联合变性。

2.7 治疗与短期预后所有患者均给予肌肉注射腺苷钴胺（1.5 g/d）2～4周，之后给予口服Vit B12（0.1 mg/d）1～2个月。治疗1个月复诊时，大部分患者（37/44）临床症状和体征显著好转，少部分患者恢复较慢（7/44），但是无持续加重者。

图1 患者颈部MRI a：颈椎MRI平扫 T2WI序列矢状位可见颈2～6脊髓后索长条形高信号改变；b：横断面可见对应位置（后索楔束）高信号，呈典型“八”字征（倒V征）。

图2 1例患者（男，25周岁）头部MRIFLAIR序列显示大脑皮质萎缩（a～c），2 个月后大脑皮质萎缩好转（d～f）。

3 讨论

本研究显示笑气滥用导致的神经系统损害的主要类型为脊髓亚急性联合变性和多发性周围神经病，血清学化验主要异常为血清Vit B12水平下降和同型半胱氨酸水平的升高，可伴有巨幼细胞贫血，肌电图表现为为四肢周围神经损伤，轴索改变和脱髓鞘并存，颈椎MRI的T2序列可见颈髓后索长条形高信号改变，其轴位呈现倒“V”征，予补充Vit B12治疗后症状均不同程度较前缓解。与既往的病例报告类似，但所包含的样本量远超既往国内外单中心研究的病例数，结论更具说服力。同时，这也说明国内对这一种新型的物质滥用还缺乏认识，也没有相应的法律、法规加以约束，致使娱乐性笑气滥用呈现出泛滥的趋势。笑气滥用引发神经系统损害的主要机制是影响Vit B12代谢，其不可逆地结合Vit B12中的钴原子,将钴I(Co+)氧化成钴Ⅲ(Co3+)和钴Ⅱ(Co2+)，从而抑制Vit B12的功能。Vit B12对髓鞘的合成和维持至关重要，其缺乏会导致神经系统的脱髓鞘改变，尤其容易累及脊髓和周围神经[5]。本研究中还有2例出现皮肤广泛色素沉着，这在既往的研究中鲜有报告[6]，值得重视，可能是Vit B12严重缺乏干扰了黑色素正常代谢过程所致[7]。

Vit B12缺乏还可妨碍同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化，导致高同型半胱氨酸血症，后者可以通过促进活性氧(ROS)的形成而产生一系列损伤[8]。本组患者化验显示Vit B12降低和同型半胱氨酸升高均很显著，高同型半胱氨酸血症的出现率甚至高于低Vit B12血症的比例，值得重视。在疾病早期及进食正常的人群,外周血Vit B12的水平可暂时维持在正常水平,但受Vit B12催化的底物同型半胱氨酸水平已经开始升高，对功能性Vit B12缺乏的判定具有诊断价值。因此临床上要高度重视在此类患者中检测血清同型半胱氨酸的水平。

慢性笑气滥用导致的脊髓病变的影像主要累及脊髓的后索，后、侧索同时受累者相对少见，一般无单纯侧索受累。病变多呈条状，T1WI低信号，T2WI高信号，在T2WI上轴位像上呈现典型倒V征[9]。本研究显示颈髓为最易受累节段，影像阳性率似显著高于传统的脊髓亚急性联合变性患者影像阳性率，可能是由于大量吸入笑气导致Vit B12缺乏的发生过程比素食或者胃肠疾病导致的Vit B12摄入降低更为迅猛所致，这一点值得今后进一步对比研究。个别患者出现了可逆性的大脑皮层萎缩，原因不清楚，不排除与大量吸食笑气过程中出现脑乏氧性损害有关，值得进一步关注研究。

笑气滥用导致周围神经系统损害肌电图多提示同时累及运动纤维及感觉纤维，轴索变性和脱髓鞘均很常见[6]，下肢损害程度较上肢为著，运动轴索较感觉轴索更易受损[10]。笑气对周围神经损害的个体差异可能较大，本组病例中有病人1次吸食后就出现手脚一过性麻木的症状，间断吸食20 d以后出现持续的手足麻木，而有的患者吸食2年才出现症状。部分娱乐场所已经给吸食者配备Vit B12口服来缓解麻木，但由此造成的更长时间的吸入笑气可能会导致更为严重的后果。

在治疗上首先必须坚决停止接触笑气，其次为充分补充Vit B12,可先静脉注射或肌肉注射，1个月后改为口服维持数个月[11]。大部分患者经治疗后症状恢复较快，但完全恢复则需数月之久，长时间吸食者也可导致严重的神经功能缺损。

本研究与国内外既往研究相比样本量较大，但也有以下不足：①因国内笑气吸入容器多种多样，故吸入量不能精确计算，难以评估笑气致病的量效关系；②部分轻症患者未进行头部MRI或颈部MRI检查，无法准确估计中枢神经系统受累的比例；③大部分患者在病情初步缓解后就不再随访，缺少长期随访的结果；④未进行腰椎穿刺及免疫性周围神经病抗体检测，不能彻底排除其他原因引发的脊髓病和周围神经病。

综上所述，本研究表明，长期娱乐性笑气吸入可导致严重的神经系统疾病并发症，以脊髓和周围神经受累显著。在临床上遇到以手足麻木无力、走路不稳为主要症状就诊的年轻患者，一定要注意询问笑气接触的病史，完善相关血液、影像和肌电图的检查。青少年吸食笑气的现象愈发普遍，尚未得到有效监管，严重危害新时代青少年的身心健康，也希望引起行政管理部门的高度重视。