不同方案治疗儿童过敏性紫癜1 010例的队列研究

王娟， 刘亚丽

过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)是一种以小血管炎为主要病理改变的全身性血管炎综合征。主要症状是特征性皮疹、非损伤性关节炎、腹痛、便血及血尿、蛋白尿等[1]。病变常累及皮肤、关节、胃肠道、肾脏等多个器官组织[2]，少见肺出血、睾丸炎和中枢神经系统血管炎等。HSP最严重的并发症是肾脏受累即紫癜性肾炎，研究发现40%～50%HSP患儿会发生肾脏受累症状。影响HSP病程和预后的决定因素是肾脏受累的程度及转归。通过队列研究比较患儿在不同治疗及肾外症状时肾损率，了解不同方案是否能有效预防HSP肾损伤。

1 资料与方法

1.1 临床资料 所有病例均来自河南中医药大学第一附属医院儿科肾脏病区和河南省儿童医院肾脏风湿病区，为2014年1年至2015年1月初发或复发的HSP患儿1 010例,按治疗方案分为两组。方案一731例，其中男396例，女335例，男女比例1.18∶1；平均年龄(7.54±2.64)岁；平均病程(7.82±3.92)d。方案二279例，其中男169例，女110例，男女比例1.53∶1；平均年龄(7.00±2.21)岁；平均病程(7.36±3.91)d。冬春两季发病率为65.74%(664/1 010)，故发病以冬春季为主。两组患儿在性别、年龄、病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《诸福棠实用儿科学》第7版中HSP的诊断标准[3]。

1.2.2 中医辨证标准 参照《实用中医儿科学》中HSP的中医辨证标准[4]。

1.2.3 病情程度 由积分而定，<5分为轻型，≥5分为重型。

1.2.4 腹痛分级 以腹痛较轻，持续半天，可自行缓解，无呕血、便血为轻；腹痛稍重，≤2 d，一般治疗可缓解，不伴呕血、便血之一为中度；腹痛较重，持续时间长，超过2 d，激素可缓解，伴呕血或(和)便血之一为重。

1.3 纳入标准 (1)符合诊断标准且无肾损伤,病程≤2周；(2)年龄2～16岁；(3)患儿家属知情同意,且本研究获得医院伦理委员会批准，并上报相关部门备案。

1.4 排除标准 (1)丹参制剂、舒血宁、肝素等所用药物过敏者；(2)治疗前用过肝素及雷公藤制剂；(3)合并心血管、肝肾或血液系统等严重原发疾病。

1.5 研究方法 1 010例HSP患儿依据病情积分分为轻型、重型，分别予两种方案阶梯治疗：方案一：轻型中药辨证+丹参制剂+肝素，重型加激素，必要时加TW制剂；方案二：轻型维生素C片+钙剂+舒血宁，重型加激素，住院治疗5～10 d；继续门诊治疗7周，方案一中药辨证治疗，方案二维生素C片+碳酸钙D3颗粒；总治疗8周。停药后随访4周，共12周。通过队列研究比较不同腹痛程度、治疗时肾损率。

1.5.1 方案一 中药辨证：以生地、牡丹皮、穿山龙、白鲜皮、地肤子、海风藤、忍冬藤、当归、甘草为基础方。根据临床症状随症加减。丹参川芎嗪(贵州拜特制药有限公司)0.2 mL/(kg·d)；低分子肝素钙针(海南通用同盟药业公司)100 IU/(kg·d)，疗程7～10 d。

1.5.2 方案二 维生素C(天津药业集团新郑股份有限公司)1～2 g/d，疗程7～10 d；10%葡萄糖酸钙(国药集团荣生制药有限公司)0.5～1 mL/(kg·d)，疗程3～5 d；舒血宁(黑龙江珍宝岛药业股份有限公司)0.3～0.5 mL/(kg·d)，疗程5～7 d。

1.6 观察指标 治疗前、第2、4周查血尿常规、肝肾功能、24 h尿蛋白定量，第6、8、12周查血、尿常规、24 h尿蛋白定量。

1.7 肾损判定标准 参照中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年珠海会议制定诊断紫癜性肾炎的标准，在HSP 6个月内出现血尿或(及)蛋白尿。血尿：肉眼血尿或镜下血尿红细胞≥5个/HP；蛋白尿：1周内3次尿常规蛋白阳性或24 h尿蛋白定量>150 mg。

1.8 肾损程度标准 暂定24 h尿蛋白定量≤30 mg/kg，或(和)红细胞≥5个/HP且≤+为轻，24 h尿蛋白定量31～49 mg/kg或(和)红细胞≥++为中，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或(和)红细胞≥+++为重。

2 结果

2.1 肾损率评价 方案一肾损率为13.82%(101/731)，方案二18.64%(52/279)；两个方案的肾损率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 肾损伤程度 方案一治疗后轻+中度肾损率为90.1%(91/101)，高于方案二76.9%(40/52)，差异有统计学意义(Z=-2.193,P=0.028)，方案一肾损伤程度较轻。

2.3 肾损伤时间 研究中出现肾损伤153例，<2周9例(5.9%)，2周至1个月52例(34.0%)，>1～2个月60例(39.2%)，>2～3个月32例(20.9%)，主要集中在2周至2个月112例(73.2%)。方案一肾脏受累时间(52.48±31.44)d，方案二为(40.39±27.18)d，差异有统计学意义(Z=-2.371，P=0.018)。

2.4 不同腹痛程度出现肾损伤情况 1 010例HSP患儿伴腹痛462例，3个月内出现肾损伤87例(18.83%)，中、重型腹痛出现肾损伤率高于轻型，差异有统计学意义(χ2=7.332，33.538，P<0.05)，具体见表1。

表1 不同腹痛程度出现肾损伤情况[n(%)]

2.5 不同临床分型出现肾损伤情况 腹型和混合型出现肾损伤率高于皮肤型，差异均有统计学意义(χ2=5.836，4.502，P<0.05)，具体见表2。

表2 不同临床分型肾损伤情况[n(%)]

3 讨论

HSP属于中医学的“肌衄”“葡萄疫”“紫癜风”“紫斑”等范畴。多为内有伏热兼外感时邪，小儿形体稚嫩，腠理不密，风热邪毒浸淫腠理，犯于营血，燔烁营阴，或素体阴虚，血分伏热，复感风邪，与血热相搏，壅热成毒，使脉络受损，血溢脉外，发为紫癜[5]。分为血热妄行、风热伤络、阴虚火旺、气不摄血等证型。治疗以养阴清热、化瘀止血为则。

西医认为HSP的病因及发病机制尚不明确，可能与感染、疫苗接种、食物和药物及遗传等有关，发病机制以IgA介导体液免疫异常为主，主要是IgA1沉积小血管壁而致的自身炎症反应和组织损伤，特别是IgA1糖基化异常及IgA1分子清除障碍所致的肾损伤，可能与感染后免疫异常、体液和细胞免疫紊乱、炎症介质及细胞因子作用、凝血与纤溶机制紊乱及易感基因等有关[6]，感染是常见的诱因，主要病原包括细菌(多为溶血性链球菌、幽门螺杆菌、结核杆菌、沙门菌)、病毒(柯萨奇病毒、EB病毒、腺病毒等)、支原体/衣原体、真菌及疫苗等。研究发现链球菌、幽门螺旋杆菌及肺炎支原体在HSP中感染率较高[7]，可使原有病情更复杂，在一定程度上降低治疗效果，提高并发症发生率[8]。因此，在临床遇到有明确上呼吸道感染诱因的HSP患儿，可常规行肺炎支原体检测及抗“O”等，特别是有明显消化道症状时，要注意HP感染的可能性，尽早明确病原，合理用药，减少复发。本研究由于样本量大，两个中心同时进行，仅在入院时有感染征象病例行常规病原学检测，后期治疗及门诊随访中未对病原学做详细筛查及相应治疗，期待下一步以此为切入点进行详细、前瞻性的随机对照研究。

肾脏损伤是影响HSP预后的重要因素，主要为短暂或持续血尿(镜下或肉眼)和(或)蛋白尿。因患儿年龄、实验室检查方法、诊断标准及随访时间等，目前临床报道肾损率不一，以尿常规异常为标准的肾损率为30%～60%[9]，以尿微量蛋白异常为准则为80.43%[10]。目前研究表明多在30%～50%的患儿累及肾脏[3]，两方案治疗后肾损率均低于文献报道，表明两方案均能降低HSP肾损伤发生率，而方案一肾损率更低，提示其预防肾损伤有效，两种方案治疗后肾损率有差异，但无统计学意义，可能与方案二纳入病例数少、依从性差有关。在减轻肾损伤程度方面，方案一则更优。研究发现HSP患儿出现肾损伤的概率与病程有关，85%出现在起病4周内，9l%在6周内，97%在6个月内[2]。在3个月观察周期内，肾损伤主要出现在2周至2个月，且方案一肾损伤出现时间较晚，可能与病情基础、综合治疗、使用TW制剂等有关。肾损伤概率与HSP早期肾外症状有关，特别是消化系统症状。目前唯一公认和肾损伤相关的临床危险因素是严重的消化道症状，最常见就是腹痛，腹痛程度越严重，肾损伤率越高。腹型和混合型HSP发生肾损伤率较高，提示我们在临床工作中更应重视腹痛HSP患儿，结合病情、症状特点及早干预治疗。对早期伴较多肾外表现的HSP患儿，特别是严重的消化道症状，应在起病3～6月内反复多次密切动态观察尿常规及尿微量蛋白，时刻警惕肾损伤的发生。

近年来，随着HSP发病率的升高，肾脏损伤亦不断增加，尤其是紫癜反复新出、胃肠道出血、反复感染或过敏原持续刺激等伴随症状或诱因的存在，更使出现肾损伤或肾炎比率上升，而肾脏的贮备能力强大，在早期炎症反应和免疫损伤阶段，肾脏损伤常常难以发现，以致错过最佳治疗期，然而目前对HSP的治疗多为抗炎、抗凝、抗过敏及免疫抑制剂等，能明确预防肾损伤的药物很少，研究证实在HSP病程中使用肝素能较好预防肾损伤，小剂量低分子肝素效果可能更佳，而对激素预防紫癜肾损伤一直存在质疑，多数认为激素对HSP消化道及关节症状疗效肯定，但对皮疹程度、反复则无明显效果。西医认为HSP单纯皮疹不需要治疗只需动态观察，但临床工作中，HSP较易复发，有研究表明病情反复与病理性蛋白尿及食物不耐受相关[11]。中医辨证用药在HSP治疗及保护肾脏方面有明显优势，特别是一些中成药、针剂的出现，如丹参类、川芎嗪、舒血宁、槐杞黄颗粒等，在一定程度上减少了肾损伤的发生。中医药辨证治疗以疏风清热、凉血解毒、活血化瘀、益气健脾为主，结合体质特点，在改善临床症状，缩短病程，减少复发及副作用上有明显优势，且配合中药熏洗、艾灸、热奄包等外治法简便易行，无创伤和痛苦，顺应性好，在临床中取得较好疗效。