激素治疗对杜氏进行性肌营养不良骨健康的影响

陈婕妤， 周怡瑶， 赵蕾， 李西华， 钱甜

杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是一种最常见的致死性的X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病，在男性新生儿中的发病率约为1/3 500[1-2]。我国每年有400～500例DMD男婴出生，累计患者7～8万人，是世界上DMD患病人数最多的国家之一[3]。DMD患者会发生进行性肌肉损伤和退化，导致肌肉无力、相关的运动延迟、失去行走能力、呼吸障碍和心肌病[2]。患者通常3～5岁时出现运动迟缓、站立困难等症状，10～12岁时需轮椅出行，20～30岁通常因呼吸衰竭和心力衰竭死亡[2,4]。

目前缺乏针对该疾病有效的治疗手段，糖皮质激素是能够减缓DMD患者肌力和运动功能衰退的唯一药物，因此糖皮质激素是目前DMD最基本的治疗方法[5]。国内外的DMD专家管理共识推荐泼尼松0.75 mg/(kg·d)或地夫可特0.9 mg/(kg·d)[2,6-7]。而糖皮质激素治疗会产生一定的副作用，除了导致患儿人体成分改变和超重肥胖的发生外，还会造成患儿骨代谢障碍[8]。由于上述原因，部分患者家属拒绝激素治疗。而疾病本身所造成的运动能力减退、膳食能量限制带来的微量元素及矿物质的摄入不足同样会导致患者钙及维生素D的缺乏从而影响骨健康。因此本研究对DMD患者进行骨密度等相关骨代谢指标的比较，探究激素使用对DMD患者生长发育情况及骨代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性横断面研究，研究对象为2018年1月至2019年12月就诊于复旦大学附属儿科医院神经肌病门诊的DMD患儿，且经过基因检测或肌肉活检明确诊断，其中完成DEXA骨密度检查患儿109例。排除未进行常规身体测量的患儿10例，余下99例DMD患儿入选本次回顾性研究。激素治疗组使用泼尼松起始剂量为0.75 mg/(kg·d)或地夫可特0.9 mg/(kg·d)，之后常规按照体质量增加剂量，同时一旦开始服用激素就给予患儿经口维生素D3400 IU/d和元素钙400 mg/d的膳食补充剂。

本研究纳入的患儿需经过基因检测明确DMD基因有明确突变或改变，如基因报告不能诊断，但临床检查及肌肉活检中抗萎缩蛋白信息同样支持诊断DMD的患儿也纳入本研究[7]。明确诊断但未完成DEXA骨密度检查和不能配合完成相关人体学测量的患儿将被排出。

1.2 人体学相关收集数据 入选患儿以骨密度检查日期作为记录日，收集内容包括基础病史在内的诊断年龄、记录日的体格检查及药物使用情况等。身体测量包括身高、体质量和体质量指数(body mass index，BMI)。其中电子秤测量患儿重量(kg)精确到0.1 kg。不能独立站立患儿记录其卧位身高，精确到0.1 cm。计算BMI精确到0.1 kg/m2。上述体格检查结果通过营康膳食软件，按WHO生长曲线表[9]获得患儿年龄别身高的百分位Z评分、年龄别BMI的Z评分。

1.3 骨代谢相关检查 使用双能X线吸收测定法(dualenergy X-ray absorptiometry，DEXA)检测全身骨密度(Lunar-DPX-NT,GE Medical Systems)。运用电化学发光免疫分析法分析患者血清25-(OH)维生素D水平。

2 结果

2.1 一般资料 99例患儿均为男性；年龄2.8～12.8岁，平均年龄(7.2±2.1)岁；诊断年龄为0.1～11.0岁，平均(5.2±2.5)岁；激素治疗52例，平均激素使用时间为12.0(IQR 3.9，16.7)个月，未用激素47例。91例(91.9%)患儿可独走或扶走，8例(8.1%)丧失行走能力。DMD患儿人体测量情况见表1。

表1 DMD患儿人体测量情况

表1可见，未用激素患儿年龄、诊断年龄小于激素治疗的患儿，体质量和身高低于激素治疗患儿，差异有统计学意义(P<0.05)。按WHO生长曲线[9]，两组患儿的年龄别身高Z值和年龄别BMI的Z值比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 骨代谢情况 本研究使用双能X线吸收法检查全身骨密度所得Z值评分诊断骨质疏松症，Z值<-2.5标准差为骨质疏松症，Z值为-1.0～-2.5标准差为低骨量，Z>-1.0标准差为骨密度正常[10]。无论是否使用激素，DMD患儿骨密度值均较正常儿童低。患儿骨代谢情况结果显示激素治疗患儿发生骨质疏松比例高于未用激素者。其中37例患儿进一步检测了血清25-(OH)-D值，两组患儿血清25-(OH)-D值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。激素治疗组患儿的激素使用时长和骨密度的相关性分析见图1。激素治疗组患儿的激素使用时长和骨密度之间无明显的相关关系(r=0.184，P=0.191)。

表2 DMD患儿的骨密度及血清25-(OH)-D情况

3 讨论

随着医学治疗的进展和多学科合作的开展，DMD患者寿命可延长至30多岁。营养支持是DMD多学科治疗中的重要环节，帮助DMD患者提高生存质量的个性化营养优化管理尤为重要。目前认为，长期每日服用糖皮质激素能明显延缓患者病情进展[3]。激素使用对骨健康可能造成一定的副作用，是造成患儿骨质疏松、身材矮小甚至骨折的原因之一[11]，这也对相应的营养干预提出了新要求。

图1 激素治疗组患儿的激素使用时间与骨密度Z值的相关性分析

本研究的人体学测量结果显示，激素治疗患儿的年龄别身高Z评分更差，差异没有统计学意义。无论是否使用激素，两组患儿的身高均较同龄健康儿童明显落后。DMD身高较矮可能是由于患者肌力、运动功能衰退、关节挛缩和脊柱侧弯等多方面共同作用所造成的，且在使用激素之前已经开始落后，同时使用激素会加重身高落后这一情况。2018年美国DMD诊断及管理指南[2]也显示线性生长受损在DMD患者中常见，糖皮质激素治疗会使其进一步恶化。重组人生长激素在DMD人群中的安全性和有效性研究仍较缺乏。一项回顾性研究发现，重组人生长激素短期内对身高生长速度有好处；但对一些DMD患儿有副作用，如颅内高压、葡萄糖耐受不良和脊柱侧弯的进展加快等[12]。此外，有研究显示DMD患者身高过高反而可能对其肌肉功能有害[13-14]。因此目前不建议DMD患者常规使用重组人生长激素治疗。

在体质量方面，本研究显示激素治疗组比未用激素组患儿体质量较大，差异有统计学意义。考虑到年龄及身高的差异，我们进一步比较了BMI，结果显示激素治疗组与未用激素组无明显差异，同时和正常儿童的BMI接近。由于DMD患儿体成分的改变，基于正常儿童人群建立的BMI等标准生长曲线可能不能很好地评估DMD患儿的生长及营养情况[2]。Saure等[15]研究显示BMI的Z评分低估了患者脂肪组织的量，且糖皮质激素的种类与身体组成或代谢紊乱没有相关性，行走与否对患者的基础代谢无显著差异。除了BMI外，脂肪质量的百分比是一个更好评估DMD患儿测量方法，目前可以使用各种工具来测量身体成分，如双能X射线法和MRI，这类检测方法结果准确，但并不适合日常实践[5]。生物电阻抗法是一种非侵入性、廉价的技术，可以作为DMD患者的一种床边身体成分监测方法[16]。因此即便BMI在评估DMD患者生长及营养情况时存在一定缺陷，目前大部分的临床中心仍通过简单易得的BMI来判断患者营养状况确定营养方案，目前研究显示BMI的Z评分在两次来访之间增加了>0.5，或BMI为>第85百分位，则采用更严格的体质量管理策略[2,5]。

DMD患者的骨代谢研究显示，长期使用激素治疗和年龄的增长会导致DMD患儿骨质疏松与脊柱骨折的风险增加，同时骨折造成的卧床会加速疾病的发展，从而影响患儿的生活质量[17]。在长期使用口服激素治疗的原发性肾病综合征的儿童中，同样能够观察到同样结果，相比不使用激素的患儿，口服激素组患儿激素使用1年后骨密度明显下降[18]。糖皮质激素治疗初始3个月内骨折风险迅速升高，6个月达到高峰；治疗6个月以上，骨折风险出现下降[19]。因此本研究将激素使用初期的患儿一并纳入激素治疗组。结果显示激素治疗组和未用激素组患儿在骨密度的Z评分的分布情况上未见明显差异，但是激素治疗组患儿的骨质疏松(即骨密度Z≤-2)的比例是未用激素组患儿的两倍。我们认为骨密度的Z评分的分布情况上未见明显差异的原因可能存在两方面的原因，一方面是由于本研究中激素治疗组的患儿会常规给与维生素D3600 IU/d和元素钙500 mg/d的膳食补充。由此我们认为对于DMD患者进行饮食指导外常规补充维生素D3及钙剂能一定程度改善患儿的骨密度值。另一方面的原因是部分患儿在使用激素前就可能存在骨代谢方面的问题。近年的相关研究也显示，DMD儿童在开始糖皮质激素治疗之前就可能存在较低的血清25-羟基维生素D水平和较差的骨骼健康情况[20]。

在血清25-羟基维生素D水平方面，激素治疗组略高于未用激素的患儿，但均低于30 μg/L，处于维生素D不足水平[2,21]。有研究显示，无论是否使用糖皮质激素治疗，DMD患者均会出现骨周转率增加，血清25-羟基维生素D水平降低[22]。而本研究中使用激素的患儿的血清25-羟基维生素D水平高于未用激素患儿，考虑可能是激素治疗组患儿常规补充维生素D3600 IU/d，而未用激素的患儿未给予常规性补充所致。因此我们认为无论是否使用激素，充足的钙及维生素D3摄入能够一定程度地改善DMD患者的骨密度值和血清25-羟基维生素D水平。同时对于激素治疗者，本中心常规给与的维生素D3400 IU/d和元素钙400 mg/d的膳食补充剂结合饮食可能仍旧不足，《2017年美国风湿协会的糖皮质激素性骨质疏松症防治指南》[23]中指出对于正在行糖皮质激素治疗的4～17岁儿童和青少年，建议摄入钙剂1 000 mg/d、维生素D 600 IU/d。9～18岁的DMD患儿钙的推荐摄入量可达1 300 mg/d[20]。

本研究进一步分析了激素治疗组患儿的激素使用时间与骨密度之间的关系，结果显示两者之间没有明确的正相关型。Bianchi等[24]的研究也得出了类似结论，发现椎骨的骨密度与累积激素使用量间呈负相关。双能X线吸收法测量评估是一种新兴的针对骨代谢障碍高危人群骨骼健康状况评估方法，一项儿童验证研究表，该技术用于中重度脊椎骨折评估与脊柱X线摄片相比敏感度更高，特异度相似，所接受的射线暴露只有一半[25]。DMD指南也指出目前儿童骨骼健康监测和诊断不再仅关注骨密度，骨密度仅作为一种辅助手段，它的价值在于识别早期骨质疏松的迹象[26]。高危儿童骨质疏松症的诊断现在依赖于表现为椎体骨折的明显骨质疏松，而骨密度的Z评分高于-2标准差并不排除骨质疏松症的诊断[27]。虽然骨密度的Z评分不再是骨质疏松的首选，但仍然有助于确定单个个体的整体骨骼健康轨迹，从而指导和决定各阶段随访脊柱侧位片的频率[26]。

本研究记录激素治疗组患儿的激素使用时间较短，多数在24个月以内。本研究尚缺乏DMD患儿长期使用糖皮质激素骨代谢随访资料，同时未能追踪记录患儿骨折等更重要的骨健康指标。在之后的研究中，我们将进行更为详尽的膳食调查，进行患者的体成分测量，建立完善的患儿营养干预、跟踪和随访机制，进一步研究适合DMD患者的营养摄入及微量元素矿物质的补充，为DMD患者制定更为完善的营养支持计划。