儿童闭塞性细支气管炎中医治疗用药规律研究

宋桂华， 王艳会， 孙萌萌， 张冰雪， 韩慧珍

闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans,BO)是一种以持续喘息，痰黏难咯，呼吸困难，病情迁延不愈等重症肺炎后持续6周以上为主要临床表现的疾病。发病机制为反复感染导致终末支气管慢性炎症及其周围损伤，进而出现小气道纤维化，从而导致小气道的狭窄和(或)闭塞[1]。从首次发病到诊断BO的时间超过3个月。BO患儿的运动耐受力差，肺功能检查有小气道阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍。肺部高分辨CT有典型表现，例如马赛克灌注征、支气管壁增厚、支气管扩张等。目前西医治疗该病以糖皮质激素、大环内酯类抗生素、白三烯受体拮抗剂及对症治疗为主，但疗效常不尽如人意。中医认为该病多由“痰、瘀、虚、闭”所致，治疗主张分期论治，临床疗效显著。本研究收集、整理河南中医药大学第一附属医院儿科呼吸病区治疗儿童BO的处方，并运用中医传承辅助系统软件，使用关联规则apriori算法、复杂系统熵聚类和无监督数据挖掘方法，分析处方中药物使用频次和药物规则及处方规律，探讨儿童BO急性期的用药特点及组方规律，以期为儿童BO的中医药治疗提供新的用药依据及研究方向，为深入挖掘儿童BO用药规律提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源与筛选 选择2016年7月至2019年5月河南中医药大学第一附属医院儿科呼吸病区住院且运用中药或配合西药治疗好转的BO患儿61例，收录中药处方122条。61例中痰瘀内阻证35例，肺脾气虚证26例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会儿科学分会呼吸学组2012年制订的《儿童闭塞性细支气管炎的诊断与治疗建议》中的诊断标准[2]。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[3]中喘证的诊断标准及《小儿肺炎喘嗽中医诊疗指南》[4]中的辨证分型部分。

1.3 分析软件 采用中医传承辅助平台系统(V2.5)软件。

1.4 处方的录入和核对 将上述筛选后的处方录入中医传承辅助平台系统(V2.5)软件中，通过软件中“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，挖掘用药规律，并将相关结果网络化展示[5]。

2 结果

2.1 用药频次分析 本研究共收录处方122条，记录药材109味，使用频次≥50的中药有20味，使用频次排前3位的中药分别是金荞麦、芦根、赤芍。见表1。

表1 方剂中使用频次≥50的药物情况

2.2 基于关联规则的组方规律分析 “支持度个数”设为72，“置信度”设为0.96，共有药物组合22组，按照药物组合出现频次由高到低排序,前五位分别是“金荞麦、芦根”，“芦根、赤芍”，“麻黄、杏仁”，“赤芍、红花”，“芦根、赤芍、金荞麦”。以其中12组为例，见表2。选取分析所得药对的部分用药规则，见表3。关联规则网络见图1。

表2 支持度为72条件下药物组合频次情况

表3 药物组合关联规则情况(置信度>0.97)

图1 关联规则网络展示(支持度72，置信度0.96)

2.3 基于熵聚类的组方规律分析

2.3.1 改进的互信息法下药物间关联度分析 依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读,设置相关度为10，惩罚度为2，进行聚类分析，获得处方中两两药物之间的关联度，列出关联系数>0.06的药对组合。见表4。

表4 改进的互信息法下药物间关联度分析

2.3.2 复杂系统熵聚类下核心药物组合分析 根据改进的互信息法药物间关联度分析结果，约束以相关度与惩罚度，在复杂系统熵聚类下，演化出3～6味药核心组合。见表5。

2.3.3 无监督熵层次聚类下的新处方分析 在上述核心组合提取的基础上，采用无监督熵层次聚类算法，获得14个新处方,见表6。新方核心组合药物网络和新方药物网络见图2～3。

3 讨论

BO的病位主要在肺，汪受传教授从络病理论出发，认为痰瘀互结、肺闭正虚是小儿BO的基本病机[6]。王孟清教授认为肺气郁闭、痰瘀互结为标，肺脾肾三脏不足为本，虚实夹杂，本虚标实为BO的病机特点[7]。赵坤教授认为BO的病机为阳虚为本、痰瘀为标，并提出“窗口期”的概念[8]。导师宋桂华教授认为肺气郁闭、痰阻肺络为该病的核心病机，痰瘀互结肺络，痹阻不通，致肺气失宣，当以清肺化痰、祛瘀通络为该病急性期的治疗原则。

表5 复杂系统熵聚类下治疗BO的核心组合

表6 基于熵层次聚类的治疗BO的新处方

图2 新方的核心组合药物网络图

图3 治疗儿童BO新方药物网络图

本研究所观察的61例BO患儿，中医辨证均属于肺脾两虚、痰瘀内阻型，经中西医结合治疗后患儿咳嗽、喘息、痰鸣、纳呆等症状均好转出院。药物使用方面，单味药出现频次排前两位的为金荞麦、芦根，两者皆归肺经，金荞麦性凉味涩，善清肺化痰祛瘀，芦根性寒味甘，善清肺养阴，BO患儿病程日久，机体余邪未尽，每每处于气阴两虚状态，芦根能清透余邪，调补气阴，促进病愈。现代药理学研究证实，芦根具有抗炎、提高机体免疫力的作用[9]，金荞麦的有效成分原花色苷元可以激发白细胞的吞噬能力而发挥抑菌、抗炎作用[10]。鱼腥草亦为出现频次较高的药物，其味辛，性微寒，归肺经，功能清肺解毒、消痈排脓，药用部位为全草或地上部分，其气轻味薄，专走上焦，与吴鞠通“治上焦如羽，非轻不举”的用药原则相一致。对哮喘模型小鼠抗炎作用机制的研究发现，鱼腥草的合成物鱼腥草素钠能通过抑制核因子κB信号通路而发挥抗炎和调节免疫作用[11]。又如僵蚕，味咸、辛，性平，归肺，胃、肝经，功擅祛风定惊，化痰散结，为升浮之品，纯走气分，升阳中之阳。BO患儿病情迁延不愈达数月之久，邪毒停聚肺络，需用虫类药物缓通之，正所谓“久则邪正混处其中，草木不能见效，当以虫蚁疏逐”、“虫蚁血中搜逐以攻通邪结”。

BO属于中医的“肺闭咳喘”范畴，“痰、瘀、虚、闭”为该病的基本病机，急性发作期以“痰、闭”为主,病久则虚实夹杂，累及肺脾肾，导致肺脾两虚、肾阳亏虚。治疗当分期论治，辨本虚标实之偏重。急性期用药以恢复肺气宣发肃降功能为法。本研究显示，出现频次和置信度较高的药物配伍均具有宣发肃降功能，如麻黄、细辛、杏仁，肺之宣肃如常则咳喘自平。此外，基于关联规则挖掘出的典型新方组合，麻黄-附子-细辛-川贝，也体现了这一用药规律。BO患儿病程较长，往往急性期亦有虚症表现，故在清肺化痰、止咳平喘、祛瘀通络的同时应不忘温阳扶正以收标本兼治之效。本研究挖掘出治疗BO的核心药物组合出现频次较高的为附子、川贝、橘络。小儿肾常虚，尤其是BO患儿，咳喘愈久，阳气耗损愈甚，且BO患儿病程前期输注大量抗生素，更加损耗人体阳气，累及本藏于肾中命门真阳而致真阳衰微，而附子辛甘性温，色黑走肾与命门，其性走而不守，上煦头项，下固元阳，内温脏腑，外暖皮腠，通行十二经脉，无所不至。橘络专入肺络善行气化痰，正如《纲目拾遗》所云：“通经络滞气、脉胀，驱皮里膜外积痰，活血”。“瘀血”是本病病程中不可忽视的病理产物。经云：“肺朝百脉，肺主气，气为血之帅，气行则血行，气滞则血瘀，热毒之邪犯肺，肺气闭塞，气机不利，则血流不畅，肺络不通”，本研究在支持度为72条件下，赤芍、红花组合出现频次达82次。赤芍偏于消热郁瘀滞，红花善消痰瘀阻滞，两者配伍散瘀导滞之功倍增。现代药理学研究证实，芍药苷是赤芍的活性成分，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的作用[12]。红花有效成分红花黄色素可缓解急性肺损伤导致的肺水肿,提高动脉血氧分压以减少肺部炎性细胞的浸润[13]。本研究所提炼出的高频药物药性与“痰、瘀、虚、闭”之BO核心病机相呼应，进而反向佐证了吾师宋桂华教授治疗儿童BO验效于临床。

综上，本研究使用中医传承辅助系统平台，分析中医治疗儿童BO处方，从数据信息化及多角度数据形式将治疗该病的用药规律等隐性知识显化。基于数据挖掘出治疗儿童BO的常用药物、常用药对、核心组合、新处方等用药规律，为儿童BO的中医药治疗提供了新的用药依据及研究方向，为深入挖掘儿童BO用药规律提供参考。