3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的合成研究

杜友兴，何 立

上海康鹏科技股份有限公司，上海 200331

甲氧虫酰肼的化学名为N-叔丁基-N'-(3-甲氧基-邻甲苯酰基)-3，5-二甲苯酰肼，是一种新型特异性苯酰肼类低毒杀虫剂，具有高效、低毒、适应作物广泛、使用安全等诸多特点，是替代高毒农药的优良品种之一[1-2]。甲氧虫酰肼由罗姆-哈斯公司于1990 年发现，目前已成为该类农药市场份额最大的品种，其全球销售额超过1.2亿美元[3-4]。3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯作为农药甲氧虫酰肼的关键中间体，研究其制备工艺具有重要的意义[5-6]。

据文献报道，3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯由3-甲氧基-2-甲基苯甲酸经氯化亚砜酰氯化制备。3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成主要有以下几种方法：1)以3-氨基-1，5-萘二磺酸二钠为原料，经高温高压下碱性开环得到2-甲基-3-羟基苯甲酸，再经硫酸二甲酯醚化得到目标产物[7-8]；2)以3-硝基苯甲酸为原料，经硝基还原、重氮化水解得到2-甲基-3-羟基苯甲酸，再经硫酸二甲酯醚化得到目标产物[9]；3)以邻二甲苯为原料，经混酸硝化、硝酸还原得到2-甲基-3-硝基苯甲酸，再经羧酸酯化、硝基还原得到2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯，最后经重氮化水解、硫酸二甲酯醚化得到目标产物[10]；4)以2，6-二氯甲苯为原料，经醚化、氰化、水解得到目标产物[11]；5)以2，6-二氯甲苯为原料[12]，经醚化、格氏反应、水解得到目标产物。在以上合成路线中，路线1碱性开环需要在260～290 ℃的高温和10 000～16 000 kPa的压力下进行，设备要求高，危险性大，难以实现工业化；路线2原料价格相对较贵，且硫酸二甲酯毒性大，重氮化水解废水多，不符合绿色环保的原则；路线3原料价格便宜，路线长，需要混酸硝化和硫酸二甲酯醚化，“三废”多，危险性大，也不适合工业生产；路线4需要使用剧毒的氰化钠，具有非常大的危险性；路线5比较经济安全且污染较低，较为适合工业生产，但该工艺格氏反应、水解收率较低，仅为77.5%。

为了更好地降低生产成本，在路线5的基础上对工艺进行了优化，见图1。

图1 3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的合成路线

优化后反应的总收率增加到88.9%，并且产品纯度也有较大的提高，从而使整个工艺的成本大幅降低。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2，6-二氯甲苯(99.0%)、甲醇钠(99.0%)，上海易势化工有限公司；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、氯化亚砜(SOCl2)，均为化学纯，国药集团化学试剂有限公司；氘代DMSO，色谱级，百灵威公司。其他原料均为商业可得的国产工业级产品，未经过处理直接使用。

HP6890/5973MSD型气相-质谱联用仪(EI离子源)，美国HP公司；岛津GC-2014C气相色谱仪(毛细管柱)，日本岛津公司；Advance DMX400型核磁共振仪(TMS为内标)，德国Bruker公司；3DC-72A型机械搅拌器，上海志威电器有限公司；202-O型台式干燥箱，北京市永光明医疗仪器有限公司；WRS-18型数字熔点仪，上海精密科学仪器有限公司。

1.2 6-氯-2-甲氧基甲苯(Ⅱ)的合成

N2保护下，向装有温度计、球形冷凝管和机械搅拌器的2 L四口瓶中依次加入322.1 g(2.0 mol)2，6-二氯甲苯(Ⅰ)、644.2 gN，N-二甲基乙酰胺和3.2 g相转移催化剂，搅拌混合均匀。反应体系加热至130 ℃，加入3.22 g催化剂氯化亚铜，然后分批加入140.4 g(2.6 mol)甲醇钠。加毕在130 ℃下保温反应6.0 h，气相色谱跟踪至2，6-二氯甲苯的含量小于1.0%时，停止反应。先减压蒸馏回收溶剂N，N-二甲基乙酰胺及少量剩余的2，6-二氯甲苯(可直接套用于下一批次反应)，然后在100～105 ℃/0.67 kPa条件下减压蒸馏得到307.2 g浅黄色液体6-氯-2-甲氧基甲苯，含量99.1%，收率97.2%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ：2.34 (3H)，3.83(3H)， 6.75(1H)，7.09(1H)，7.21(1H)；13C NMR(CDCl3，400 MHz)，δ：12.9，56.1，108.8，110.3，121.0，121.4，135.3，160.0；GC-MS，m/z：156.0 (100%)，157.0(8.8%)，158.0(32.0%)。

1.3 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(Ⅲ)的合成

N2保护下，向装有温度计、球形冷凝管和机械搅拌器的2 L四口瓶中依次加入1 062.0 g无水四氢呋喃(THF)、38.3 g(1.575 mol)镁屑、2 g质量分数为10%的异丙基氯化镁，加热至55 ℃，反应引发。保持内温55 ℃，在3.0 h内滴加235.0 g(1.5 mol)6-氯-2-甲氧基甲苯。滴加完毕保温反应3.0 h，取样进行气相分析，至6-氯-2-甲氧基甲苯的含量小于1.0%。将反应体系冷却至-5 ℃，然后将反应瓶置于冰浴中，维持反应温度-5～0 ℃，通入干燥的CO2，搅拌反应2.0 h。反应完毕，在40～45 ℃/4.0 kPa条件下减压蒸出THF，然后保持内温0～10 ℃，滴加705.0 g水。滴加完毕，搅拌水解0.5 h，加入甲苯萃取。萃取有机相水洗，有机相减压回收甲苯后得到粗产品。粗产品经重结晶得到234.3 g 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，含量99.2%，收率为93.2%。熔点146～147 ℃。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：2.34 (3H)，3.83(3H)，7.21(1H)，7.44(1H)，7.66(1H)，11.22(1H)；13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：12.6，56.1，117.4，122.5，125.5，126.6，132.7，160.8，172.0；GC-MS，m/z：166.1(100%)。

1.4 3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(Ⅳ)的合成

向装有温度计、球形冷凝管、机械搅拌器和氯化氢吸收装置的2 L四口瓶中加入670.0 g甲苯、167.5 g(1.0 mol)3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和3.65 g(0.05 mol)N，N-二甲基甲酰胺，搅拌混合均匀。加热至内温50 ℃，滴加130.9 g(1.1 mol)氯化亚砜。滴加完毕，50 ℃下保温反应3.0 h，气相色谱跟踪至3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的含量小于0.5%时停止反应。有机相减压脱溶回收甲苯后减压蒸馏得到182.8 g 3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯，含量99.3%，收率为98.3%。熔点35～36 ℃。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：2.34 (3H)，3.83(3H)，7.24(1H)，7.59(1H)，7.66(1H)；13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：11.8，56.1，118.8，123.6，126.7，127.0，136.9，161.2，167.9；GC-MS，m/z：184.0(100%)，186.0(32.4%)。

2 结果与讨论

2.1 6-氯-2-甲氧基甲苯的合成工艺优化

6-氯-2-甲氧基甲苯的合成反应是一个亲核取代反应，需要以一价铜盐催化在极性非质子溶剂中反应，影响反应的主要因素是溶剂、反应温度和反应时间。

2.1.1 溶剂及反应湿度对反应活性的影响

在亲核取代反应中，采用不同的溶剂，反应的转化率和收率不同；若溶剂相同，反应温度不同，反应的转化率和收率也不同。固定反应时间为6.0 h，考察了N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜这3种溶剂在不同的温度下收率的变化，结果见图2。

图2 溶剂及反应温度对收率的影响

由图2可见，对同一种溶剂来说，总的趋势是收率先随温度的升高而升高，在某一温度下收率达到最高点，继续升高温度，反应收率反而有所降低。这可能是因为温度太低，反应速度太慢；而温度太高，焦油和二取代的产物均增多。选择DMAC作为反应的溶剂，在130 ℃反应时收率最高。

2.1.2 反应时间对反应收率的影响

亲核取代反应的收率除了与溶剂种类和反应温度有关外，还与反应时间的长短有很大的关系。以DMAC作为反应的溶剂，反应温度为130 ℃，考察反应时间对转化率和收率的影响，结果见表1。

表1 反应时间对反应的影响

由表1可以看出，随着反应时间的延长，反应的转化率增加，而反应的收率先逐渐增加，反应时间为6.0 h时收率达到最高，为97.1%，继续延长反应时间，收率反而略有降低。据此确定适宜的反应时间为6.0 h。

2.2 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成工艺条件优化

格氏反应和水解是影响整个工艺成本的关键，通过向反应体系中加入少量异丙基氯化镁引发反应，降低了格氏反应的温度。固定格氏反应温度为50 ℃，格氏反应时间为3.0 h，考察了镁屑用量和通二氧化碳温度(以下称作通气温度)对反应收率的影响，结果见表2。

表2 镁屑用量和通气温度对收率的影响

从表2可以看出，当6-氯-2-甲氧基甲苯与镁屑的物质的量之比为1∶1.05，通气反应温度为-5～0 ℃时，反应收率最高，为93.2%。镁屑用量少，格氏反应不完全；镁屑用量过多，对反应收率影响不大，并且会给后处理增加麻烦。通气温度过低，反应速度太慢，温度过高，生成副产物，都会造成收率降低。

固定格氏反应温度为50 ℃，n(Ⅱ)∶n(Mg)=1∶1.05，通气反应温度为-5～0 ℃，考察了格氏反应时间对收率的影响，结果见图3。

图3 反应时间对收率的影响

从图3可见，当反应时间为3.0 h时，反应的收率最高，为93.2%。反应时间缩短，反应不彻底；反应时间过长，反应体系颜色明显变深，反应收率略有降低。

2.3 3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的合成工艺优化

羧酸与氯化亚砜反应生成酰氯，需加入少量N，N-二甲基甲酰胺作为引发剂。固定反应温度为50 ℃，考察氯化亚砜的用量对收率的影响，结果见表3。

表3 氯化亚砜用量对反应的影响

从表3可以看出，氯化亚砜的用量过少时，反应难以进行完全；当氯化亚砜的用量过多时，继续扩大配比对反应的影响不大，且产品含量略有降低。为了节省原料，选择n(Ⅲ)∶n(SOCl2)=1∶1.10。

固定n(Ⅲ)∶n(SOCl2)=1∶1.10，考察反应温度对收率的影响，结果见表4。反应温度为50 ℃时收率较高，且产品含量也较高。

表4 温度对反应的影响

3 结论

以2，6-二氯甲苯为原料，经醚化、格氏反应、水解和酰氯化反应合成了3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯，通过单因素试验优化了合成工艺条件。首先以2，6-二氯甲苯为原料，DMAC为溶剂，在130 ℃反应3.0 h，6-氯-2-甲氧基甲苯的收率为97.2%；又以6-氯-2-甲氧基甲苯(Ⅱ)为原料，在n(Ⅱ)∶n(Mg)=1∶1.05，格氏反应时间为3.0 h，通气温度为-5～0 ℃的条件下，3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(Ⅲ)的收率为93.2%；最后，在n(Ⅲ)∶n(SOCl2)=1∶1.10，反应温度为50 ℃的条件下，3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的收率为98.2%。该路线具有条件温和，工艺操作简便，收率高，成本低，环境友好等特点，适合工业生产。