骨嗜酸性肉芽肿16例误诊分析及诊治策略

徐 强，李家祥，韩冬煦，吴晓东

骨嗜酸性肉芽肿为Langerhans细胞组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis, LCH)最常见的临床类型，占所有LCH的60%～80%[1]。其在临床上较为少见，发病率在骨肿瘤中不足1%[1]。骨嗜酸性肉芽肿好发于儿童及青少年，临床表现多样，在影像学上，其常表现为穿凿样溶骨性骨破坏，周围无硬化骨壁，并伴有明显反应性组织水肿，极易误诊为Ewing肉瘤、浆细胞瘤及转移瘤等恶性骨肿瘤或骨髓炎等[2]。本文回顾性分析2012年1月—2018年12月徐州市中心医院骨科收治的骨嗜酸性肉芽肿23例中曾误诊16例(69.6%)的临床资料，分析其误诊原因，并总结防范误诊措施，以提高临床医师对该病认识，减少或避免此类误诊发生。

1 临床资料

1.1一般资料 本组16例，男8例，女8例；年龄1～60(24.8±22.3)岁，其中1～12岁8例。单发病灶15例，分别发生于股骨3例，尺骨、腓骨和腰椎各2例，颈椎、胸椎、肱骨、桡骨、锁骨及髂骨各1例；多发病灶1例，同时发生于桡骨和颈椎。发病至确诊时间1～3个月，平均1.7个月。

1.2临床表现 本组首发症状：不同程度疼痛11例，病理性骨折2例，无痛性肿块1例；行X线检查偶然发现2例。11例疼痛症状较轻，以间断性酸痛不适为主，不伴有寒战及发热等全身症状。本组体格检查局部红、肿、热、痛等炎性症状不明显，皮温不高。1例锁骨病变表现为局部增大，可触及明显软组织肿块。5例四肢长骨病变(尺骨2例、桡骨2例、腓骨1例)表现为局部稍肿胀，余病例外观均无异常。

1.3医技检查结果

1.3.1实验室检查：本组4例儿童碱性磷酸酶偏高，分别为178、196、274和319 U/L，余碱性磷酸酶均正常。其他实验室指标检查无明显异常。

1.3.2影像学检查：本组X线检查主要表现为溶骨性骨破坏，7例MRI检查周围水肿区及骨膜反应明显。5例发生于脊柱的病灶(颈椎和腰椎各2例、胸椎1例)CT检查均呈现椎体密度不均匀点状破坏，周围无硬化带，1例腰4椎体病灶MRI检查示周围有梭形软组织肿块。11例发生于长骨的病灶CT及MRI检查表现特异性差，3例股骨及1例肱骨病灶CT检查单纯表现为溶骨性破坏，其余病例CT检查示伴骨膜反应及软组织肿块明显。1例髂骨病变CT检查仅表现为斑片状溶骨性破坏，无骨膜反应及软组织肿块。

1.4误诊及确诊情况 本组外院误诊11例，我院误诊5例。误诊为原发性恶性骨肿瘤9例，骨转移瘤4例，骨髓炎2例，结核1例。误诊时间1～3(2.1±0.8)周。16例均经骨穿刺活组织病理检查或术后病理检查证实为骨嗜酸性肉芽肿，典型病理表现为慢性肉芽肿性炎，见大量嗜酸粒细胞。免疫组织化学检查结果提示S-100及CD1α均(+)。

1.5治疗及预后 本组4例儿童(尺骨、腓骨及髂骨病灶各1例，桡骨和颈椎多发病灶1例)经骨活组织病理检查确诊后，予以患肢支具保护，行观察、定期随访；8例长骨占位(股骨3例，肱骨、尺骨、腓骨、桡骨及锁骨各1例)行病灶刮除植骨术，必要时辅以内固定增强稳定；3例脊柱占位(颈3、胸12及腰4各1例)采用椎体次全切联合钛网植骨内固定术；1例腰1椎体占位采用病灶刮除后骨水泥填充术。16例出院后1年内每2或3个月来门诊复诊，出院后1年后每3～6月来门诊复诊。行观察、定期随访4例出院后6～12个月局部骨破坏消失，出现骨愈合并发生骨重塑；行手术治疗12例随访期间均无复发及恶变，预后良好。

2 典型病例

男，7岁。因右前臂近端疼痛1月余就诊于当地基层医院。行X线检查后以桡骨恶性肿瘤转入我院。患儿1个多月前无明显外伤等诱因出现右前臂近端钝痛，可忍，无夜间疼痛加重。查体：一般情况可。右前臂稍肿胀，局部触痛阳性，皮肤无红肿及发热等炎症表现，右前臂旋转功能受限，旋前及旋后范围各30°。右肘关节活动度正常，右上肢各伸肌腱及屈肌腱肌力5级。入院后完善相关检查，X线检查示右桡骨近端溶骨性骨破坏，骨膜反应明显，恶性骨肿瘤可能，见图1a。CT检查示桡骨干骺端虫蚀样骨皮质破坏，局部骨皮质缺如，周围无硬化骨，见图1b。MRI检查示局部骨破坏区髓腔内明显软组织肿块，并延伸至骨壁外，见图1c；病灶周围水肿带明显，范围较广，并沿骨干向远近端延伸，见图1d。予以骨穿刺活组织病理检查，病理检查结果提示肉芽肿性炎，见大量多核巨细胞及嗜酸粒细胞。免疫组织化学检查结果显示CD1α(+)，S-100(+)，CD68(+)，CD3灶性(+)，Ki67 10%(+)，CD30(-)，CD21(-)，CD20(-)，CD79α(-)，CK(-)。临床诊断：骨嗜酸性肉芽肿。后行病灶刮除植骨术，植骨材料为人工陶瓷骨粒，术后3 d X线检查示病灶刮除后植骨填塞充分，患肢石膏外固定，见图1e。术后4个月复查X线示桡骨骨缺损处骨性愈合，局部髓腔闭塞，见图1f。术后9个月复查X线示骨重塑良好，髓腔疏通，周围骨膜反应消失，见图1g，专科查体前臂旋转功能恢复正常。

3 讨论

3.1临床特点 LCH是一类以Langerhans细胞病理性过度增生为特点的罕见疾病，根据临床表现不同可分为3型：骨嗜酸性肉芽肿、多系统病变Hand-Schüller-Christian病和Abt-Letterer-Siwe病[3]。骨嗜酸性肉芽肿占LCH的绝大多数，好发于儿童及青少年，几乎可累及全身所有骨骼，其中颅骨、下颌骨、脊柱骨及四肢长骨最为多见。有研究发现，长骨嗜酸性肉芽肿多发生于15岁以下患儿，而椎体等部位嗜酸性肉芽肿则多发生于年长者[4]。本组也符合这一特点。在临床特征上，骨嗜酸性肉芽肿具有一定自愈倾向，为良性肿瘤样病变，局部疼痛或无痛性肿块是其最常见早期表现，实验室检查一般无特异性指标。有报道称少数骨嗜酸性肉芽肿患者白细胞介素-1及白细胞介素-17升高[5-6]，但其对临床诊断帮助不大。骨嗜酸性肉芽肿影像学表现较为多样，以溶骨性侵蚀性破坏为主，常伴周围软组织肿块或肌肉水肿带，骨膜反应明显。骨嗜酸性肉芽肿在MRI轴位上，不完整的骨壁周围包绕着一圈较厚的骨膜反应及软组织水肿区，呈现典型的“套袖”征[7]，但少部分病例仅表现为溶骨性破坏，无明显骨膜反应。Langerhans细胞增殖及散在的大量炎性细胞如嗜酸粒细胞及淋巴细胞等浸润是其主要病理学特征。国内肖永新[8]根据病理发展的不同阶段，将骨嗜酸性肉芽肿分为Ⅰ期急性炎症浸润期、Ⅱ期肉芽肿期及Ⅲ期组织修复期，每期的影像学及病理学表现均不同，故在诊断上具有一定难度。

3.2诊断及鉴别诊断 骨嗜酸性肉芽肿影像学表现与临床症状往往并不相符，前者看起来破坏较为严重，但疼痛等临床症状可能较轻微，故其主要诊断依据为病理学资料。Angelini等[1]主张所有溶骨性骨破坏都应获取组织样本进行病理学分析，以避免误诊。典型的骨嗜酸性肉芽肿根据HE染色即可诊断，但不典型者需要免疫组织化学进一步确诊，其重要的免疫组织化学阳性指标有CD1α、S-100及CD68，其中CD1α的特异度和敏感度最高[9]。本组均经HE染色及免疫组织化学检查结果证实诊断。

骨嗜酸性肉芽肿临床上主要需与以下疾病相鉴别：①原发性恶性骨肿瘤：如Ewing肉瘤等，在影像学上两者均可表现为骨破坏显著，骨膜反应明显，并周围伴有软组织肿块及水肿反应区，但Ewing肉瘤进展迅速，软组织肿块更大，部分病例会出现反应性成骨，甚至以硬化性为主要表现，这点与骨嗜酸性肉芽肿不符[10]。另外，在临床症状上，Ewing肉瘤局部皮温高，少数患者会出现全身发热等症状[11]，并且患肢疼痛肿胀明显。②骨转移瘤：对于中老年患者来说，诊断骨嗜酸性肉芽肿前需排除骨转移瘤。骨转移瘤也会出现溶骨性破坏，脊柱累及者也会发生椎体塌陷等症状，但其往往能找到原发病灶，且以多发性骨转移瘤为主。即便如此，二者单纯在影像学上相鉴别仍非常困难[12]。③化脓性骨髓炎及结核等慢性炎症：由于在影像学及病理学上化脓性骨髓炎及结核等慢性炎症同骨嗜酸性肉芽肿具有一定相似性，水肿反应区均较明显，临床容易混淆。但化脓性骨髓炎患者常伴有局部皮肤色素沉着、窦道渗出或窦道口肉芽组织增生等症状；X线检查见骨髓腔不规则，局部增生硬化，有大小不等死骨。骨结核患者实验室检查往往有明显异常，如红细胞沉降率及C反应蛋白升高，结核菌素试验或结核感染T细胞检测阳性等[13]。因此，临床应结合病史、临床表现及相关检查结果等综合全面对骨嗜酸性肉芽肿进行诊断。

3.3治疗方法 目前临床常采用多种方法来治疗骨嗜酸性肉芽肿，如单纯动态观察及患肢固定、病灶糖皮质激素注射、射频消融、放射治疗、化学治疗、病灶刮除植骨术等[14-18]。一般认为，由于骨嗜酸性肉芽肿具有一定自限性，无症状孤立病灶可以采用保守治疗，必要时辅以支具固定[19]；而病灶破坏较广，病理性骨折风险较高时，采用病灶刮除植骨术较为恰当；对于成年人脊柱病灶，小剂量放射治疗有利于控制疾病进展及促进病灶愈合。国内外对骨嗜酸性肉芽肿是否采用化学治疗尚存在一定争议[20-21]，少数支持者认为在多发病灶或难以彻底刮除的中轴骨患者中采用化学治疗能获得较为理想的局部控制率，且所采用的化学治疗剂量明显低于常规化学治疗剂量，不良反应较轻，安全性较高，但不建议将其用于儿童孤立性病灶[22]。

3.4误诊原因分析 分析本组误诊原因如下：①骨嗜酸性肉芽肿在临床上较为少见，部分临床医师对其缺乏诊治经验。本组外院误诊11例由基层医院转入，基层医院由于缺乏专业的骨肿瘤医师，接诊医师对该病认识不足，极易误诊。我院误诊5例可能与接诊医师的惯性思维有关，其诊断思维局限于骨恶性肿瘤等临床常见病，从而易造成误诊。②本病在影像学上表现形式多样，骨破坏明显，但缺乏特异性，极易被误诊为其他疾病。本组误诊为原发性恶性骨肿瘤9例，可能与其CT及MRI检查骨膜反应及软组织肿块明显有关。误诊为骨髓炎2例，MRI检查周围水肿区对诊断有明显干扰。误诊为结核1例，可能与患者处在嗜酸性肉芽肿病理Ⅱ期或Ⅲ期有关。另有4例误诊为转移瘤，可能与患者年龄偏大，脊柱又是转移瘤的好发部位有关。③骨嗜酸性肉芽肿临床表现不典型，常无明显伴随症状，或临床症状相对轻微，疼痛程度不剧，甚至无痛，且病程有时较长，与影像学表现不相符，易被误诊为慢性骨髓炎、结核等炎症性疾病。本组11例以不同程度疼痛为首发症状，隐痛为主，延误了患者就诊时间。2例以病理性骨折初次就诊，未骨折前无明显疼痛。1例以无痛性肿块为由就诊。2例行X线检查偶然发现。说明在临床症状及病程上本组均缺乏特异性，易误诊。

3.5防范误诊措施 ①临床医师应加强对骨嗜酸性肉芽肿认识，提高对该病诊治水平。临床遇及类似本文患者在未确诊情况下切忌盲目治疗，以免误诊及误治，缺乏信心时可转交上级医院或骨肿瘤专科医师诊治。②临床医师在诊治患者时，应拓展诊断思维，避免诊断思维局限于常见疾病，并仔细问诊及查体，将病史、临床表现及实验室、影像学、病理学检查资料综合起来进行全面分析。③规范化骨穿刺活组织病理检查对骨嗜酸性肉芽肿诊断具有重要意义，这也是骨嗜酸性肉芽肿患者获得正确治疗的前提。部分骨嗜酸性肉芽肿患者骨穿刺活组织病理检查可能取材量较少，难以满足免疫组织化学检查需要，必要时可考虑切开行活组织病理检查。

综上所述，骨嗜酸性肉芽肿在临床上较为少见，临床与影像学特征与恶性肿瘤及骨髓炎类似，极易误诊。临床医生应提高对该病认识，遇及类似本文患者时要发散诊断思维，综合全面对病情进行分析，并规范行活组织病理检查，以减少或避免误诊误治。