贝前列素钠联合免疫抑制剂治疗肾病综合征患者效果及对血清β2-微球蛋白、凝血指标、纤溶指标影响

王 波，肖 健，刘正萌，杨小华

肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)为肾病科常见疾病，并非独立疾病，是由多种肾脏病理损伤引起的肾小球结构和功能异常，为一组以大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿及高脂血症为主要表现临床症候群[1]。近年，我国NS发病率逐年增高，给家庭及社会造成极大负担[2-3]。既往临床上常采用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗NS，虽能取得一定效果，但长期应用糖皮质激素可加重患者血液高凝状态，致血栓栓塞及急性肾损伤等并发症，增加患者病死率及致残率[4]。因此，在常规免疫抑制剂治疗基础上，联合针对性抗凝或抗血小板等对症治疗对降低NS并发症风险有重要意义。前列腺素类制剂是一类抗血小板聚集药物，多项研究证实其在NS治疗方面有较好效果及安全性[4-6]。贝前列素钠是一种结构稳定前列环素类似物口服制剂，半衰期长，药理作用与前列环素相同，因而逐渐被应用于肾脏等领域疾病治疗[7]。本研究观察贝前列素钠联合免疫抑制剂治疗NS患者效果及对血清β2-微球蛋白(β2-MG)、凝血指标、纤溶指标影响，以期更好地改善NS患者肾功能，降低NS患者并发症发生风险。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月—2019年1月广元市中心医院收治的符合纳入及排除标准的NS 116例，根据治疗方法不同将其分为观察组和对照组两组各58例。观察组男38例，女20例；年龄22～68 (43.58±6.24)岁；病程10个月～8年(3.85±1.02)年。对照组男40例，女18例；年龄20～70(44.24±7.02)岁；病程11个月～8年(4.05±1.33)年。两组性别、年龄及病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①年龄>18岁；②符合《内科学》[8]中NS诊断标准；③经临床检查高度怀疑或伴有高凝状态；④入组前3个月内无糖皮质激素类及其他免疫抑制剂治疗史；⑤患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①过敏性紫癜肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎、系统性红斑狼疮肾炎、糖尿病肾病、淋巴瘤或实体肿瘤性肾病及药物因素等导致的继发性NS者；②严重肝功能不全及心脏、消化、血液、内分泌、神经系统疾病者；③心理障碍或精神疾病者；④结核等感染性疾病及其他出血性疾病者；⑤有恶性肿瘤病史者；⑥对本研究药物过敏者；⑦妊娠期、哺乳期或计划妊娠妇女。

1.3治疗方法 两组均给予降压、利尿、抗感染及低盐、低蛋白、低脂饮食等基础对症治疗。对照组给予醋酸泼尼松片(宁夏启元国药有限公司生产，国药准字H64020026)每日40 mg口服，治疗6～8周后逐渐减量，最小维持剂量为每日10～20 mg。观察组在对照组治疗基础上给予贝前列素钠片(北京泰德制药有限公司生产，国药准字H20083588)每日120 μg口服。两组均连续治疗6个月。

1.4观察指标 观察比较两组治疗后临床效果，治疗前后血清β2-MG、肾功能指标、血脂、凝血指标及纤溶指标水平，以及治疗期间不良反应发生情况。①临床效果评价标准[9]。完全缓解：治疗后主要临床症状及体征消失，尿蛋白连续3次检测均转阴，24 h尿蛋白定量<0.3 g；部分缓解：治疗后主要临床症状及体征基本消失，尿蛋白定性检测(+ ～ + +)，24 h尿蛋白定量0.3～3.5 g，血白蛋白(Alb)≥30 g/L；无效：治疗后主要临床症状及体征无改善或恶化，尿蛋白定性检测(+ + +)及以上，24 h尿蛋白定量≥3.5 g，血Alb<30 g/L。总缓解=完全缓解+部分缓解。②血清β2-MG、肾功能指标及血脂检测。于治疗前后抽取两组晨间空腹状态下外周静脉血4 ml，离心分离血浆，采用免疫比浊法检测血清β2-MG水平；应用罗氏Modular全自动生化分析仪检测血清尿素(BUN)、Alb、肌酐(Cr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，并计算内生肌酐清除率(Ccr)。于治疗前后采集晨尿标本(保证尿液在膀胱内停留4 h以上)，应用Triage Meter Pro型荧光免疫分析仪测定24 h尿蛋白定量。③凝血指标及纤溶指标检测。于治疗前后抽取两组晨间空腹状态下外周静脉血4 ml，离心分离血浆，应用Sysmex CA1500全自动血凝仪检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)及抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)。④不良反应发生情况。治疗期间不良反应包括感染，栓塞，头晕、头痛，肝损害，血糖升高，血压升高和消化系统不适。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗后，观察组总缓解率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.779，P=0.009)，见表1。

2.2血清β2-MG及肾功能指标比较 治疗前,两组血清β2-MG及肾功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清β2-MG、BUN、Cr、Ccr水平及24 h尿蛋白均低于治疗前，血清Alb水平均高于治疗前，差异有统计学意义(观察组：t=12.743、P<0.001，t=6.327、P<0.001，t=15.277、P<0.001，t=7.826、P<0.001，t=23.986、P<0.001，t=13.322、P<0.001；对照组：t=9.210、P<0.001，t=4.501、P<0.001，t=9.383、P<0.001，t=2.990、P<0.001，t=20.177、P<0.001，t=9.413、P<0.001)。治疗后，观察组血清β2-MG、BUN、Cr、Ccr水平及24 h尿蛋白低于对照组，血清Alb水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 采用不同方法治疗的肾病综合征两组治疗前后血清β2-MG及肾功能指标比较

2.3血脂水平比较 治疗前，两组血脂水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清TC和TG水平均低于治疗前，差异有统计学意义(观察组：t=13.960、P<0.001，t=11.780、P<0.001；对照组：t=6.004、P<0.001，t=5.851、P<0.001)。治疗后，观察组血清TC及TG水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.4凝血指标及纤溶指标比较 治疗前，两组凝血指标及纤溶指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组PT、APTT和血清ATⅢ水平均长于或高于治疗前，血清FIB和D-D水平均低于治疗前，差异有统计学意义(观察组：t=10.152、P<0.001，t=4.667、P<0.001，t=6.740、P<0.001，t=7.326、P<0.001，t=14.733，P<0.001；对照组:t=6.235、P<0.001，t=2.582、P=0.011，t=2.823、P=0.006，t=4.096、P<0.001，t=10.921、P<0.001)。治疗后，观察组PT、APTT及血清ATⅢ水平长于或高于对照组，血清FIB及D-D水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 采用不同方法治疗的肾病综合征两组治疗前后凝血指标及纤溶指标比较

2.5不良反应发生情况比较 治疗期间，两组共出现感染14例，予抗感染治疗后好转；栓塞3例，予抗凝治疗后好转；头晕、头痛4例，未予特殊治疗自行好转；肝损害4例，予保肝药物治疗后好转；血糖升高5例，予胰岛素干预后血糖控制平稳；血压升高4例，予口服硝苯地平后血压恢复正常；消化系统不适11例，予西咪替丁等胃黏膜保护剂后好转。治疗期间，两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.941，P=0.086)。见表5。

表5 采用不同方法治疗的肾病综合征两组治疗期间不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

NS发病机制复杂，可能与遗传、感染、过敏体质、药物、系统性疾病及代谢性疾病有关[10]，而大量蛋白尿、低蛋白血症及脂代谢异常可导致患者血液高凝，增加血栓形成风险，使肾内广泛纤维蛋白沉着及微循环内凝血，进一步加重肾小球损伤[11-12]。前列环素自1976年首次报道后多项研究证实其具有较好的血管扩张和抗血小板聚集作用，可与血栓素A2的作用相对抗，从而维持血压及内环境稳定[12-13]。贝前列素钠是临床上常见的人工合成前列环素类似物，可与细胞膜表面前列环素受体结合，激活腺苷酸环化酶，提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度，增强蛋白激酶A(PKA)活性，激活cAMP/PKA信号途径，抑制细胞中钙离子内流等，从而发挥扩张血管和抑制血小板聚集作用[14]；还有研究指出其还可调节血管活性因子平衡，减轻内皮细胞损伤，具有较好抗炎、降压及抗细胞增殖等作用，被逐渐应用于肾脏疾病的临床治疗[15]。贝前列素钠药代动力学特点是通过葡萄糖醛酸化代谢，有小部分经细胞色素P450(CYP)2C8通道代谢，张传富等[16]研究发现其在肾功能受损患者中没有肾脏相关药代动力学改变，故将其应用于肾功能不全患者时无须调整用药剂量。

目前国内关于贝前列素钠治疗NS的报道较少，但已有研究证实贝前列素钠可减少原发性肾小球疾病及糖尿病肾病等慢性肾脏病患者蛋白尿，改善患者肾功能[17-19]。本研究结果显示，治疗后，观察组总缓解率高于对照组；观察组血清BUN、Cr、Ccr水平及24 h尿蛋白定量低于对照组，血清Alb水平高于对照组，差异有统计学意义。表明治疗后观察组治疗效果及肾功能指标改善情况优于对照组，说明贝前列素钠联合免疫抑制剂治疗NS患者可提高总缓解率，减少蛋白尿，延缓肾小球硬化，改善肾功能。β2-MG是由淋巴细胞及有核细胞产生的小分子量球蛋白，正常人产生与降解恒定，95%游离的β2-MG从肾小球滤过，99%在近端肾小管被重吸收并分解，每天由尿排出极少量，血清β2-MG水平升高可反映肾小球滤过率降低或体内合成增多，是一种反映肾功能水平的敏感指标[20-21]。本研究结果显示，治疗后，观察组血清β2-MG水平低于对照组，差异有统计学意义。进一步提示贝前列素钠联合免疫抑制剂治疗NS患者可明显改善肾功能。

多项研究证实，NS患者血液常处于高凝状态[22-23]。有研究报道，NS患者蛋白尿水平较高与TC水平异常升高密切相关，而血脂水平异常升高不仅可使NS患者肾功能进行性下降，还可加速血管内皮损伤、动脉粥样硬化及血栓发生，增加心血管疾病的发生率和病死率[24-25]。Koyama等[14]研究发现，低蛋白血症可使NS患者FIB合成多于丢失，加速促血液凝集因子形成，导致纤维蛋白溶解障碍，降低血浆胶体渗透压，使得有效血容量不足而致血液浓缩，并发血栓栓塞。本研究结果显示，治疗后，观察组PT、APTT及血清ATⅢ水平长于或高于对照组，血清FIB及D-D水平低于对照组，差异有统计学意义。表明贝前列素钠联合免疫抑制剂治疗NS患者可明显改善凝血指标及纤溶指标，缓解血液高凝状态，这可能与贝前列素钠可促使NS更快缓解及贝前列素钠药物本身抗血小板聚集作用有关。本研究结果还显示，治疗期间，两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义，且两组不良反应均较轻微。说明贝前列素钠联合免疫抑制剂治疗NS患者安全性高，患者耐受性尚可。

综上所述，贝前列素钠联合免疫抑制剂治疗NS患者可提高总缓解率，降低血清β2-MG水平，改善肾功能及血液高凝状态，值得临床推广。但本研究也具有一定局限性，如纳入患者未全部进行病理检查，无法对比贝前列素钠对不同病理类型NS患者的治疗效果，仍需后续进一步深入研究。