血D-二聚体对老年新型冠状病毒肺炎患者死亡风险预测价值

谢晓燕，姚 茹，赵晓宇，李双双，雷 燕，王 娟，郭 玮，郭永博，张兵华

自2019年12月以来，湖北省武汉市及全国其他地区陆续出现新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病例,根据中国疾病控制中心疫情动态，截至2020年4月5日24时，全国累计确诊COVID-19 81 708例，死亡3331例，目前COVID-19已进入全球大流行状态。COVID-19患者多数预后良好，但老年人和有慢性基础疾病者预后较差，病死率较高。有文献报道，肺部炎症时血液中D-二聚体(D-D)升高，且病情越重，D-D升高越明显[1]，故临床常把血D-D作为一个评价重症肺炎严重程度的指标。然而，目前临床上对血D-D在老年COVID-19患者死亡风险中的评估价值报道较少。本研究回顾性分析武汉火神山医院感染三科及重症监护室老年COVID-19患者的临床资料，探讨血D-D对老年COVID-19患者死亡风险的预测价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年2月—2020年3月于武汉火神山医院感染三科和重症医学科住院符合纳入及排除标准确诊老年COVID-19 154例的临床资料。依据治疗结局把154例分为存活组和病死组两组。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①年龄≥60岁；②符合中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的“COVID-19诊疗方案(试行第六版)”中COVID-19诊断标准[2]。排除标准：①急性心脑血管疾病患者；②恶性肿瘤终末期患者；③长期使用免疫抑制类药物患者；④临床资料不全患者。

1.3研究方法 通过火神山医院电子病历系统收集入选患者临床资料，包括：①一般资料：性别、年龄、基础疾病及症状；②胸部CT检查结果；③实验室检查结果：血常规、炎性相关因子、凝血功能、肝肾功能及心力衰竭指数。

2 结果

2.1一般资料和胸部CT检查结果比较 154例老年COVID-19中，存活组127例，病死组27例。两组性别、基础疾病(糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病)、症状及胸部CT检查结果比较差异无统计学意义(P>0.05)；病死组年龄及合并高血压病所占比例高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表1。

表1 老年新型冠状病毒肺炎存活组与病死组一般资料和胸部CT检查结果比较

2.2实验室检查结果比较 病死组血淋巴细胞、血小板及白蛋白(Alb)低于存活组，而血白细胞、中性粒细胞、CRP、凝血酶原时间(PT)、D-D及脑利钠肽(BNP)高于或长于存活组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。两组血降钙素原(PCT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、尿素(BUN)及肌酐(Cr)比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 老年新型冠状病毒肺炎存活组与病死组实验室检查结果比较

2.3老年COVID-19患者死亡影响因素多因素Logistic 回归分析 以是否死亡为因变量，以年龄≥60岁及血D-D≥0.55 mg/L、CRP≥4 mg/L、淋巴细胞<1.1×109/L(其他单因素分析差异有统计学意义的因素因资料不全或观察意义不大未纳入)为自变量，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示血D-D≥0.55 mg/L和CRP≥4 mg/L是导致老年COVID-19患者死亡的独立危险因素(P<0.05或P<0.01)，且均与老年COVID-19患者死亡风险呈正相关，血D-D和CRP越高，老年COVID-19患者死亡风险越高，见表3。

表3 老年新型冠状病毒肺炎患者死亡影响因素多因素Logistic回归分析

2.4血D-D和CRP对老年COVID-19患者死亡风险预测价值 血D-D和CRP的ROC AUC分别为0.842[95%可信区间(0.736,0.948)]和0.818[95%可信区间(0.720,0.916)]，血D-D预测老年COVID-19患者死亡风险的AUC较大，当最佳截断值为 2.36 mg/L时，敏感度为77.3%，特异度为 85.9%，见图1。

3 讨论

COVID-19患者早期临床症状为发热、咳嗽，可伴乏力、肌肉酸痛，头痛、咽痛、流涕及腹泻症状较少见[3-4]，少数患者病情进展迅速，发病1周后出现呼吸困难、低氧血症，进而出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正代谢性酸中毒、出凝血功能障碍及多器官功能衰竭，而危及生命[2]，高龄及患有基础疾病(如高血压病、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病及肿瘤等)是导致重症肺炎的高危因素，及时识别并进行重症监护管理有助于降低老年COVID-19患者不良预后的发生率[5-6]。本研究分析老年COVID-19存活及病死患者的临床资料，结果显示两组性别、基础疾病(糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病)、症状及胸部CT检查结果比较差异无统计学意义；病死组年龄及合并高血压病所占比例高于存活组，差异有统计学意义。提示年龄较大及合并高血压病的老年COVID-19患者死亡风险更高，应提高警惕，但原因仍待临床进一步探索。

“COVID-19诊疗方案(试行第七版)”中提出外周血淋巴细胞进行性下降，炎性因子如CRP进行性上升是重型和危重型COVID-19患者临床预警指标。本研究结果显示，病死组血淋巴细胞、血小板及Alb均低于存活组，而血白细胞、中性粒细胞、CRP、PT、D-D、BNP均高于或长于存活组，差异有统计学意义。病死组淋巴细胞低于存活组，CRP高于存活组，与方案中提到的一致，但还有一些指标，如病死组血小板和Alb低于存活组，血白细胞、中性粒细胞、PT、D-D、BNP均高于或长于存活组，方案中并未提及。因此，本研究又进一步对两组比较差异有统计学意义且临床意义较大指标进行了多因素Logistic 回归分析，期望发现老年COVID-19患者死亡风险的预警指标，结果显示，血D-D≥0.55 mg/L和CRP≥4 mg/L是导致老年COVID-19患者死亡的独立危险因素。ROC 曲线分析结果显示，与血CRP相比较，血D-D预测老年COVID-19患者死亡风险的AUC较大，当最佳截断值为 2.36 mg/L 时，敏感度为77.3%，特异度为 85.9%。D-D是纤维蛋白单体先经活化因子ⅩⅢ交联后，然后再经纤维溶解酶水解后所形成的一种特异性产物，是一种能特异性提示纤维溶解过程的标志物。近年研究发现，D-D除了可提示凝血相关疾病外，还可反映机体感染状态及炎症反应程度[7-8]。Duarte 等[9]在对社区获得性肺炎的研究中也发现血D-D与肺炎诊疗及严重程度相关，其可能会成为预测重症肺炎预后的有效标志。亦有文献报道，重症肺炎的病情进展程度与血D-D水平相关[10-11]。重症肺炎发生时，机体释放多种炎性介质激活粒细胞、损伤血小板和内皮细胞等，而多种炎性因子亢进和促凝物质释放会造成机体高凝状态，从而使血D-D升高，并且严重的缺氧和酸中毒等进一步影响了肺部血液循环,使形成微血栓的风险增加，继而又加重了患者的低氧状态，形成恶性循环，故血D-D水平越高,病情越重。因此，动态监测血D-D对老年COVID-19患者的预后预测具有重要作用。

总之，血D-D≥0.55 mg/L和CRP≥4 mg/L是导致老年COVID-19患者死亡的独立危险因素，血D-D对老年COVID-19患者死亡风险具有良好预测价值。本研究的局限性在于为单中心回顾性研究，且病例数偏少，研究的临床指标不全面，导致结论会存在一定偏差，尚需进一步研究证实。本研究提示在临床病情评估和预后判断中，需结合症状、体征、实验室及影像学检查等综合全面进行。