儿童肺炎链球菌脑膜炎41 例临床分析＊

蔡莎，朱庆雄，陈强，朱春晖

（南昌大学附属儿童医院感染科，南昌 330006）

肺 炎 链 球 菌 (streptococcus pneumoniae，S.pneumoniae)是儿童鼻咽部常见的定植菌，已成为儿童社区获得性细菌性脑膜炎的首位病原菌[1]。Barichello 等[2]研究表明,肺炎链球菌性脑膜炎(pneumococcal meningitis, PM) 的病死率达16%-37%，且中枢神经系统后遗症的发生率高达30%以上。本研究对我院PM 患儿的临床资料进行分析，以提高临床医务工作者对该病的诊治水平， 降低病死率，减轻家庭和社会负担。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究为回顾性研究。 选取2016年 1 月至2018 年 12 月我院收治的 41 例 PM 患儿为研究对象。 纳入标准：血和(或)脑脊液培养为肺炎链球菌，脑脊液检查表现为压力增高，外观混浊似米汤样，白细胞总数显著升高，分类以中性粒细胞为主，糖含量明显降低，蛋白含量显著增高。排除标准： 近1 个月内有肺炎链球菌脑膜炎病史的患儿。 细菌性脑膜炎的诊断标准参照2016 年版欧洲细菌性脑膜炎诊治指南[3]。

1.2 方法 收集PM 患儿的一般资料(包括性别、年龄、发病年份、发病季节、高危因素及颅外感染性疾病)，临床特征(包括发热、头痛、呕吐、惊厥、意识障碍、前囟紧张、颈抵抗),实验室指标,治疗及预后情况(出院结局及并发症)。 静脉血及脑脊液标本均在患儿入院后使用抗生素前采集，1h 内送检。 外周血白细胞(WBC)计数、中性粒细胞比值(N%)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)计数、脑脊液白细胞计数均选用血细胞分析仪(迈瑞，BC-5800)检测；C 反应蛋白(CRP)采用速率散射比浊法；降钙素原(PCT)采用电化学发光法；血清乳酸脱氢酶(LDH)、脑脊液蛋白质、 脑脊液葡萄糖水平均使用全自动生化分析仪(东芝120)；菌株鉴定和微量肉汤稀释法药敏使用BD 公司phoenix-100 全自动细菌鉴定药敏系统进行，并采用标准纸片扩散法做补充，报告最低抑菌浓度，抗菌药物敏感性判定依据2018 年美国临床与实验室标准协会(CLSI)的判定标准实施和执行， 血培养及脑脊液分离菌株的判断标准均按脑膜炎标准。

1.3 其他定义 神经系统并发症的诊断主要根据临床表现及头颅MRI 和(或)CT 异常结果确定[1]。疾病转归中治愈是指临床症状、体征消失，脑脊液培养阴性，脑脊液白细胞数、葡萄糖、蛋白水平均恢复至正常水平；好转是指疗程足够，临床症状、体征消失，脑脊液培养阴性，脑脊液白细胞数基本正常，血液感染指标恢复正常，仅蛋白和(或)葡萄糖水平尚未恢复正常[4]。

2 结果

2.1 一般资料 见表1。

2.2 临床特征 见表2。

2.3 实验室检查 见表3。

2.4 分离菌株药物敏感性分析 脑脊液培养阳性者35 例(1 例因自动出院未行药敏试验)，其分离出的S.pneumoniae 对青霉素、四环素、红霉素、氯林可霉素、复方新诺明均高度耐药；对头孢噻肟、氯霉素较敏感；对万古霉素、利奈唑胺、利福平和左氧氟沙星均完全敏感；多重耐药株(对3 类或3 类以上抗生素同时耐药)共32 株(94.12%)。 血培养阳性者23 例，其药敏试验与脑脊液细菌药敏试验一致。结果见表4。

2.5 治疗经过 所有患儿入院后均予联合抗生素治疗。 23 例入院时使用三代头孢菌素联合万古霉素， 其中因疗效不佳并根据药敏试验，2 例予头孢菌素更换为美罗培南，2 例加用利福平；10 例入院时使用三代头孢菌素联合苯唑青霉素， 后2 例因疗效不佳并根据药敏试验予苯唑青霉素更换为万古霉素、6 例改用美罗培南联合万古霉素；8 例入院时即给予美罗培南联合万古霉素治疗。 17 例患儿因病情危重曾行气管插管、机械通气治疗。 部分病情严重者同时予以糖皮质激素抑制炎症反应，人免疫球蛋白、白蛋白、新鲜冰冻血浆、红细胞悬液对症支持治疗。

表1 PM患儿的一般资料

表2 PM患儿的临床特征

2.6 预后 见表5。 入院后经积极抗感染对症治疗后，10 例患儿死亡， 其中 3 例有高危因素，7 例有惊厥发作，8 例意识障碍，2 例外周血 WBC 低，5 例血小板低，6 例 LDH＞500U/L，10 例脑脊液蛋白＞1000mg/L，6 例血培养及脑脊液培养双阳性，9 例曾行气管插管及机械通气。 电话随访存在并发症的19 例患儿，7 例硬膜下积液患儿中2 例在出院后1 周内死亡，5 例好转 (3 例无后遗症、2 例继发癫痫目前在抗癫痫治疗中)，1 例脑积水并脑室管膜炎及1 例脑梗塞患儿失访，余10 例患儿仍在康复治疗中。

表3 PM患儿的实验室检测指标

表4 PM患儿肺炎链球菌分离菌株药物敏感性试验结果[株(%)]

3 讨论

肺炎链球菌(S.pneumoniae)为直径约1μm 的革兰氏阳性球菌，菌体似矛头状，成双或成短链状排列，常定植于健康人群的上呼吸道，儿童携带率高[5]。 如 S.pneumoniae 侵入血液、胸腔、脑组织等无菌部位后，引起侵袭性肺炎链球菌病，严重时可引发细菌性脑膜炎。 PM 病死病残率高，严重威胁患儿的生命健康，给家庭和社会带来巨大负担。 据世界卫生组织估计，2008 年全球5 岁以下儿童死亡约880 万例，5%死于肺炎链球菌病[6]。 全球疾病负担工作组估计，2016 年全球PM 死亡23100 例，死亡率为0.3/10 万。

表5 PM患儿的预后

本组65.85%患儿在冬春季发病，与Madhi 等[7]研究显示PM 高发季节为冬春季吻合。 56.1%患儿在2 岁以内发病， 可能是由于小年龄儿童免疫功能相对低下、 血脑屏障功能不完善及该年龄段儿童鼻咽部肺炎链球菌定植率高， 更易受到中枢神经系统感染。 73.17%患儿来自农村，考虑与农村居住环境及卫生条件差有关。 Hénaff 等[8]学者对 5 岁以上儿童PM 的危险因素评估显示34%患儿有危险因素，解剖异常最为常见。 有植入人工耳蜗、内耳畸形和(或)脑脊液漏的儿童发生PM 的概率超过普通人群的30 倍[9]。 本组24.39%患儿存在高危因素，包括颅脑外伤、脑脊液漏、人工耳蜗植入等；其中1 例患儿既往有化脓性脑膜炎病史， 该患儿多次脑脊液培养S.pneumoniae 阳性，血培养阴性，推测可能存在潜在的异常解剖结构， 因此针对此类患儿，需警惕有发生PM 的可能。

本组患儿的主要临床表现为发热、 头痛、呕吐、抽搐、精神状态和意识改变等。 婴幼儿因中枢神经系统发育不完善，早期症状不典型，应全面观察、综合分析，及早诊断和治疗，防止预后不良。 本研究中有惊厥发作的15 例患儿中7 例死亡，5 例并发神经系统并发症,提示惊厥与颅内感染所致脑功能障碍有关, 可能是PM 预后不良的影响因素。本文外周血白细胞＜4×109/L 的3 例患儿中2 例及血小板低的8 例患儿中5 例均因脓毒血症死亡，考虑与重症感染时，炎症因子大量释放，引发瀑布式级联反应，抑制造血细胞增殖,且巨噬细胞活化、吞噬血细胞的能力增强有关[10,11]，推测血白细胞及血小板降低可能是PM 预后不良的危险因素[12]。CRP 和PCT 作为细菌感染性疾病的可靠指标，对判断病情及评估预后有重要价值[13]，本组47.78%患儿 CRP＞100mg/L，91.67%患儿 PCT＞0.5g/L，提示多数患儿感染重，预后可能差，需早期给予强有力的抗生素治疗。 刘敏等[14]研究还发现PM 死亡组血清LDH 升高较幸存组明显， 本文中血清LDH＞500U/L 的 12 例患儿中 6 例死亡， 推测 LDH 可能与肺炎链球菌的代谢和毒力有关[15]。本组患儿首次脑脊液白细胞计数均升高， 其中＞500×106/L 占75.61%，脑脊液葡萄糖≤1.1mmol/L 占41.46%，脑脊液蛋白质>1000g/L 占 92.68%， 均高于 2013 至2017 年全国多中心研究中PM 患儿的脑脊液常规及生化改变[4]，可能与江西地区经济落后、居住条件差、S.pneumoniae 血清型不同有关。

本研究中幸存患儿神经系统并发症发生率为46.34%，与以往报道大致相符[16]，考虑与入院时危重病例较多(17 例入院时意识障碍)相关。 10 例(24.39%)患儿因严重感染、多脏器功能衰竭死亡，其中9 例曾行气管插管及机械通气、6 例血培养和脑脊液培养双阳性；与存活患儿比较，死亡患儿外周血白细胞及血小板更低、LDH 及脑脊液蛋白水平更高，推测此类因素与PM 患儿死亡可能有关[14]，需高度警惕。

随着抗生素的广泛使用,全球S.pneumoniae 耐药问题日趋严峻,且多重耐药菌株在许多国家陆续出现[17,18]。 2015 年至 2017 年中国 CHINET 细菌耐药监测网显示我国儿童青霉素不敏感的肺炎链球菌菌株检出率亦呈逐年上升趋势， 分别为92.8%、96.9%、97.8%，对红霉素、克林霉素、复方新诺明高度耐药[19-21]。 赣州市肺炎链球菌菌株对青霉素、复方新诺明、四环素、红霉素的耐药率均较高[22]。本组资料显示S.pneumoniae 菌株对青霉素、四环素、红霉素、 氯林可霉素、 复方新诺明不敏感率高，为90%左右； 对青霉素的不敏感率则高于2016 年我国多中心研究S.pneumoniae 中青霉素不敏感率[23]；S.pneumoniae 对头孢噻肟和氯霉素较敏感；未发现对万古霉素、利奈唑胺、利福平和左氧氟沙星耐药株。 分离菌株中多重耐药率高达94.12%， 增加了PM 的治疗难度， 故抗生素的正确选择尤为重要。本组患儿入院后多数给予三代头孢菌素联合万古霉素治疗，后根据疗效及药敏试验进行调整，符合多数专家建议[24]。

本研究对纳入的41 例PM 患儿的临床资料分析显示，PM 好发于≤2 岁居住农村的男童，尤其是有脑脊液漏等高危因素的患儿， 临床上应高度关注此类患儿；PM 于冬春季多发， 具有鲜明的季节性；PM 患儿临床表现大多典型，脑脊液改变明显，炎症指标明显升高，S.pneumoniae 耐药现象严重，治疗上应选择敏感率高的抗生素， 根据疗效及药敏结果做必要的调整，但仍有较高的病死率。 由于本研究系回顾性分析，病例数不多、病例资料及检验项目不够全面、部分病例失访，需进一步扩大样本量加以证实。