银杏内酯注射液辅助治疗老年缺血性脑卒中的疗效及对患者神经功能和预后的影响

吴勇 吴应林 汪声奎

缺血性脑卒中(CAT)是老年人群常见病及多发病，近年来随着我国人口老龄化问题的加剧，CAT的发病率明显升高。CAT在所有脑卒中类型中约占80%，其发病主要是因脑部供血动脉发生粥样硬化或血栓进而造成脑组织缺血缺氧性坏死所致，表现为不同程度的神经及运动功能缺损，其致残率及致死率高[1]。血小板聚集在动脉血栓形成过程中起着重要作用，临床普遍认为，及早应用抗血小板聚集药物有利于改善脑梗死患者预后，降低致残及致死率[2]。银杏内酯注射液的主要成分为银杏内酯与白果内酯，具有活血化瘀、通经活络的功效，多被用于瘀血阻络引起的缺血性中风病(中经络)。研究表明，银杏内酯注射液能有效减轻缺血再灌注损伤，保护神经功能，其作用机制可能是通过调节糖酵解、戊糖磷酸途径、脂质代谢等多条代谢途径实现的[3]。为进一步探讨银杏内酯注射液在老年急性CAT患者中的应用价值，本文对我院近年来收治的患者分别采取常规西医治疗及在此基础上联合银杏内酯注射液治疗，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6～12月我院老年科收治的92例老年CAT患者，利用随机数字表法将其随机分成观察组和对照组，每组46例。观察组中，男26例，女20例；年龄65～85岁，平均(73.4±2.2)岁；病程3～58 h，平均(16.7±3.2)h。对照组中，男24例，女22例；年龄65～84岁，平均(72.6±2.5)岁；病程4～55 h，平均(15.5±3.8)h。本研究经我院医学伦理委员会同意。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

1.2.1 《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]中的西医诊断标准：①急性起病；②局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；③颅脑电子计算机断层扫描(CT)等影像学检查显示有责任病灶，或临床症状体征持续>24 h；④除外非血管性病因；⑤影像学检查排除脑出血与其他病变。

1.2.2 中医辨证为风痰阻络证[5]，主症：口舌歪斜，舌强语謇，半身不遂；次症：口角流涎，手足麻木，肌肤不仁；舌脉象：舌红，苔白，脉浮数。具备主症+至少2项次症，结合舌苔脉象即可确诊。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准：①符合急性CAT诊断标准，并经颅脑影像学检查等确诊；②中医辨证为风痰阻络证；③年龄60～85岁；④初次发病，发病至入院治疗时间<72 h；⑤患者及其家属知情，自愿签署知情同意书。

1.3.2 排除标准：①出血性脑卒中；②出血倾向、心房颤动；③合并心肺肝肾等重要脏器功能障碍；④合并血液系统、内分泌系统疾病或自身免疫性疾病；⑤既往脑卒中、脑外伤史；⑥存在脑血管畸形；⑦合并脑肿瘤或其他恶性肿瘤；⑧精神疾病、智力障碍、认知障碍；⑨对研究药物过敏，或为过敏体质。

1.4 方法 对照组给予溶栓[重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA，勃林格殷格翰)0.9 mg/kg，最初10%1 min 内静脉推注，90%溶于100 ml 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注1 h]、抗血小板[溶栓24 h后给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司)100 mg，1次/d，口服]、调节血脂[阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司)40 mg，1次/d，口服]、营养神经[奥拉西坦(哈尔滨三联药业)4 g，1次/d，静脉滴注]等西医常规治疗，疗程14 d。观察组在此基础上联合银杏内酯注射液(成都百裕制药，批号171205，规格2 ml/支)治疗，将6 ml加入0.9%氯化钠溶液250 ml或5%葡萄糖250 ml中，于溶栓后立即静脉滴注，1次/d，连续用药14 d。

1.5 观察指标

1.5.1 国立卫生研究院卒中量表(NIHSS):用于评价患者病情严重程度，本卒中量表总分0～42分，共涵盖意识情况、肢体运动、语言功能、感觉等15个条目，分数越低则患者神经功能缺损越少。

1.5.2 中医证候量化标准:治疗前后对患者主要中医症状进行量化评估，包括口舌歪斜，舌强语謇，半身不遂。并根据症状严重程度分为无、轻、中、重度，分别计0、1、2、3分。评分越高表示症状越严重。

1.5.3 血液流变学参数测定:治疗前后采集患者空腹肘静脉血5 ml，采用赛科希德公司产的SA-6000型血液流变学测定仪分析血流变学参数。指标包括全血高切/低切黏度(WBHV和WBLV)、血浆黏度(PV)、红细胞比容(Hct)、血小板最大聚集率(PAGMax)。

1.5.4 血脂检测:治疗前后利用日立全自动生化分析仪测定血脂指标[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]。

1.5.5 预后评估:治疗前及治疗后90 d随访时运用改良Rankin量表(mRS)、Barthel指数(BI)评价2组患者的神经功能恢复情况以及日常生活自理能力。①mRS分为6个等级，评分0～5分。0分无症状；1分症状轻微，无明显功能障碍，日常工作及生活能自主完成；2分轻度残疾，只能部分完成病前活动，能自行照料日常事务；3分中度残疾，部分需他人帮助，可独立行走；4分中重度残疾，需他人帮助完成日常生活，无法独立行走；5分重度残疾，二便失禁，卧床，生活完全依赖他人。②BI包括10项，分别为进食、穿衣、修饰、洗澡、如厕、控制大便、控制小便、平地行走、床椅转移、上下楼梯，总分100分，评分越高自理能力越好。

1.5.6 不良反应监测:治疗过程中统计2组患者不良反应发生情况。

1.6 疗效判定标准 根据NIHSS评分制定疗效标准。基本痊愈：症状体征消失，生活能力恢复良好，NIHSS评分下降(以下记为“ND”)>90%；显效：症状体征显著好转，生活能力明显改善，ND 46%～90%；有效：症状体征有所好转，生活能力有所改善，ND 18%～45%；无效：症状体征、生活能力无改善或加重，ND<18%或NIHSS评分增加。总有效率=(基本痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组总有效率为93.48%(43/46)，与对照组的80.43%(37/46)相比显著升高(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 n=46,例

2.2 2组NIHSS评分、中医证候积分比较 2组治疗后NIHSS评分及各项中医证候(口舌歪斜、舌强语謇、半身不遂)积分均较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，而观察组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组NIHSS评分、中医证候积分比较 n=46,分,

2.3 2组血流变学参数比较 2组治疗后WBHV、WBLV、PV、Hct及PAGMax值均较治疗前显著下降(P<0.05)，且观察组减少更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组血流变学指标比较

2.4 2组血脂指标比较 2组治疗后各项血脂指标(TC、TG、LDL-C)血清水平均较治疗前显著减少(P<0.05)，且观察组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组血脂指标比较

2.5 2组mRS评分和BI评分比较 2组随访90 d时mRS评分较治疗前均明显下降(P<0.05)，而BI评分则明显上升(P<0.05)；且观察组改善更显著(P<0.05)。见表5。

表5 2组mRS评分及BI评分比较 n=46,分,

2.6 2组不良反应比较 46例观察组出现心慌1例，头晕1例；46例对照组发生心慌2例，头晕1例。2组均无需特殊处理，休息后可自行消失，且均未见肝肾功能异常、消化道出血等严重不良反应。

3 讨论

CAT发生后可使脑组织处于缺血缺氧状态，导致脑内氧自由基生成增多，由于受到再灌注损伤、氧自由基毒性作用、神经元凋亡等病理生理改变的影响，最终可引发脑神经功能缺损。急性期CAT梗死病灶周围存在缺血半暗带，该区域尚存活着大量神经元，及时恢复缺血半暗带区域的血液供应，有利于挽救部分神经细胞，促进其神经功能的恢复，改善患者预后。溶栓治疗对于急性CAT十分重要，但会受到时间窗限制，其中静脉溶栓治疗时间窗<4.5 h，机械取栓治疗时间窗<8 h[6]。研究显示，静脉溶栓可使几乎所有的急性CAT患者受益，但高达70%的患者可遗留有不同程度的后遗症，且静脉溶栓后约1/3患者会有症状反复、加重表现[7]。因而单纯给予溶栓治疗疗效有限。在CAT的发生及病情进展过程中，血小板活化与集聚起着关键作用，急性期给予患者抗血小板聚集药物治疗有助于缓解病情，改善预后。研究表明，脑卒中后48 h内给予抗血小板聚集药物治疗可有效降低随访末期致残率与致死率，并能减少复发，阿司匹林与氯吡格雷是目前最常使用的两种抗血小板聚集药物，这两种药物的疗效已经被临床证实[8]。但指南中明确规定，溶栓24 h内不宜采用阿司匹林或氯吡格雷，以防出血。

急性CAT属中医“中风”范畴，是在风、痰、火、气、瘀、虚等共同作用下引发脑窍蒙蔽、脑络损伤所致。由于CAT是因脑局部血液供应突然中断所致，血瘀贯穿疾病始终，故中医采取活血化瘀法治疗。银杏内酯注射液是用于治疗口眼歪斜、半身不遂、肢体麻木、言语謇涩等中风中经络瘀血阻络证的常用药物，具有活血、祛瘀、通络的功效[9]。银杏内酯提取自天然银杏，是其主要活性成分，也是目前公认的强效血小板活化因子(PAF)拮抗剂，可通过抗血小板聚集发挥抗血栓形成的作用，其抗凝机制不同于阿司匹林以及氯吡格雷。银杏内酯A、B、C可通过多途径发挥抗炎、抗氧自由基、抗氧化应激损伤、抑制兴奋性毒性，保护微血管与胶质细胞的作用；白果内酯能减少神经递质谷氨酸的释放，增强线粒体功能，阻断缺血损伤级联反应，增加胶质细胞与神经元三磷酸腺苷(ATP)能量供给。动物实验研究表明，白果内酯可抑制大鼠脑中动脉缺血(MCAO)模型额叶和颞叶组织缺损，减轻阿尔兹海默病模型小鼠的智力损害，改善痴呆小鼠的学习和记忆能力等[10,11]。动物实验研究表明，银杏内酯注射液可促进脑缺血动物模型脑缺血缺氧状态，能有效抑制由缺血导致的脑水肿、炎性细胞浸润、电解质紊乱、血小板聚集等，并能改善由缺血再灌注损伤引起的学习记忆功能障碍，促进神经及运动功能恢复[12,13]。

本研究中，观察组患者在溶栓治疗后立即给予银杏内酯注射液治疗后总有效率高达93.48%，显著高于未使用银杏内酯注射液治疗的患者，且观察组NIHSS评分及各项中医症状积分均较对照组改善更明显，不良反应方面，观察组在加用银杏内酯注射液治疗后并未见有严重不良反应。指南中指出，对于CAT在静脉溶栓后24 h为防止出血不能使用阿司匹林或氯吡格雷治疗，但是否可以使用银杏内酯注射液并无明确规定。本研究在溶栓后立即给予银杏内酯注射液治疗不仅显著提高了临床疗效，且并未引起出血等严重并发症，该结果提示在静脉溶栓治疗盲区给予银杏内酯注射液治疗是可行的。考虑其原因主要是银杏内酯注射液中银杏内酯成分可抑制血小板聚集以及缺血再灌注炎性因子生成，银杏内酯注射液中含有的另一有效成分白果内酯可保护血管内皮细胞，促进血管内皮增生，因而在银杏内酯发挥有效抗血小板聚集作用的同时，白果内酯可有效保护血管内皮，从而避免颅内出血的发生。

老年人多存在不同程度的动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是诱发急性CAT的重要原因。目前公认，血脂异常在动脉粥样硬化的形成与发展中起着重要作用。因而通过检测血脂指标有助于评估急性CAT的病情及疗效[14]。本研究通过对比2组治疗前后的血脂指标得出，2组治疗后TC、TG、LDL-C水平均较治疗前显著降低，但均以观察组降低更明显。提示银杏内酯注射液可有效纠正急性CAT患者的质代谢异常状态，从而有利于改善患者预后。一项动物实验研究表明，银杏内酯注射液可通过提高红细胞膜表面疏基含量、增强Na+-K+-ATP活性等改善高脂血症大鼠血液流变学特性，从而有效调节血脂[15]。血液流变学异常可引发微循环障碍，诱发脑血栓形成，进而引发急性CAT。有效改善CAT患者的血液流变学有利于改善脑部血液灌注，促进神经功能的恢复。本研究中，2组治疗后各项血液流变学指标均有明显改善，但以观察组改善更明显。另外，本研究通过对比2组治疗前及随访90 d 时的mRS评分、BI评分得出，观察组这两项评分改善均更显著。可见，在常规治疗基础上联合银杏内酯注射液治疗能有效促进老年急性CAT患者的神经功能的恢复，提高患者的生活能力，改善预后。

综上所述，银杏内酯注射液辅助治疗老年急性CAT可取得显著疗效，患者的血脂指标与血流动力学指标均有显著好转，神经功能及日常生活能力改善均更明显，值得临床进一步推广应用。