孕期母体补充益生菌及分娩方式对新生儿胆红素代谢的影响*

李文平，武红利，曹迪，张新颖，梁淑新，李瑞

(1.河北大学 临床医学院，河北 保定 071000；2.河北大学附属医院 产科，河北 保定 071000)

新生儿黄疸是新生儿疾病中的常见病，分为生理性和病理性，生理性黄疸虽可自行消退，但长时间较高浓度的胆红素水平也会对新生儿的智力发育产生影响[1]。新生儿黄疸的发生除与新生儿胆红素代谢的生理特点有关外，也与自身肠道菌群建立不完善以及肠道功能不全、而导致胆红素不能及时排出体外有关[2]。益生菌是一种“活的微生物”，人体适量补充，将会产生有益效果，通常被用作膳食补充剂或自然健康产品预防和(或)治疗疾病，尤其是对孕妇这个特殊人群[3]。研究发现，孕期补充益生菌在改善母体胃肠道微生物群组成和功能的同时，会促进胎儿及新生儿胃肠道发育、成熟及早期微生物群的定植[4]。本研究通过对母体进行补充益生菌干预，监测新生儿出生时及出生后胆红素水平，探究孕母补充益生菌及分娩方式是否对新生儿胆红素代谢有促进作用，为新生儿黄疸的预防寻找新的方案。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2019年1月—2019年6月建档定期孕检符合下列标准的孕妇200例，纳入标准：年龄20～35岁，单胎足月妊娠，无妊娠疾病(妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、前置胎盘、胎盘早剥等)；无其他内、外科合并症；获得知情同意后，自愿参加。排除标准：孕妇不能定时定量服用益生菌，新生儿发现有畸形并且畸形影响胆红素代谢，产后新生儿1分钟阿氏 (Apgar)评分<8分，新生儿早产，新生儿出生后发生溶血等影响胆红素代谢的疾病，孕妇或家属主动要求退出。

1.2方法

将入组孕妇随机均分为观察组与对照组，于妊娠32～36周(共4周)观察组每日早餐后30 min口服含有植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、干酪乳杆菌的益生菌制剂1袋，每袋制剂含益生菌>6×1010CFU，对照组不实施干预[5-6]；干预期间，2组孕妇均禁止摄入其他益生菌补充剂。新生儿出生后再根据分娩方式分为剖宫产组与经阴道分娩组。

1.3观察指标

收集2组孕妇一般资料及实验室指标[孕妇年龄、孕期增重、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血红蛋白(hemoglobin,HGB)含量、肌酐水平]及新生儿一般资料(新生儿性别比例、出生孕周、体质量、身长、Apgar评分等)。新生儿断脐后，用5 mL注射器抽取脐静脉血2 mL，测定总胆红素(total bilirubin,TB)、结合胆红素(conjugated bilirubin,CB)、未结合胆红素(unconjugated bilirubin,UCB)；每日使用经皮胆红素检测仪于新生儿眉心、胸骨中段处皮肤测取胆红素指数值并取平均值，测量出生后24、48及72 h的经皮胆红素(transcutaneous bilirubin,TCB)，比较观察组与对照组新生儿、剖宫产组与经阴道分娩组新生儿脐静脉血TB、CB、UCB值及新生儿出生后24、48 及72 h时的TCB值。新生儿在院3 d均为混合喂养。

1.4统计学分析

2 结果

2.1一般资料

2.1.1孕妇 本研究中，观察组有4例在37周之前分娩，有3例在随访过程中未按要求定时定量服用益生菌制剂，故本研究最终观察组(93例)，对照组(100例)。如表1结果所示，不同分娩方式2组孕妇的年龄、孕期增重、ALT、AST、HGB、肌酐等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 不同分娩方式的2组孕妇一般资料比较Tab.1 Comparison of general information among pregnant women with different delivery methods between two groups

2.1.2新生儿 结果显示，不同分娩方式2组新生儿性别比例、出生孕周、体质量、身长、Apgar评分等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同分娩方式的2组新生儿一般资料比较Tab.2 Comparison of general information among newborns with different delivery methods between two groups

2.2不同时点、不同分娩方式的2组新生儿胆红素水平

2.2.1新生儿出生时脐带血TB、UCB及CB水平 结果显示，观察组中剖宫产及经阴道分娩新生儿脐带血TB、UCB均低于对照组相同分娩方式新生儿、差异有统计学意义(P<0.05)，观察组剖宫产新生儿脐带血CB虽高于对照组剖宫产新生儿、但差异无统计学意义(P>0.05)，观察组经阴道分娩新生儿脐带血CB低于对照组经阴道分娩新生儿、但差异无统计学意义(P>0.05)。2组新生儿中，经阴道分娩新生儿脐带血TB 、UCB、CB均低于剖宫产新生儿，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同分娩方式的2组新生儿脐带血TB、UCB及CB比较Tab.3 Comparison of umbilical cord blood TB, UCB and CB among newborns with different delivery methods between two

2.2.2新生儿出生后24、48及72 h时的TCB水平 结果显示，观察组中剖宫产及经阴道分娩新生儿出生后24、48及72 h时的TCB均低于对照组相同分娩方式新生儿，且48 h与72 h的TCB比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组中经阴道分娩新生儿出生后24、48及72 h的TCB低于本组剖宫产新生儿，且48 h与72 h的TCB比较差异有统计学意义(P<0.05)；对照组经阴道分娩新生儿24 h的TCB虽高于本组剖宫产新生儿，但差异无统计学意义(P>0.05)，48及72 h的TCB低于本组剖宫产新生儿，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同时点、不同分娩方式的两组新生儿TCB比较Tab.4 Comparison of TCB among newborns between two groups at different

3 讨论

妊娠时，胎儿肝胆排泄功能不成熟，产生的胆红素等化合物经脐带、胎盘到母体进行代谢，这对维持胎儿体内胆红素水平稳定非常重要[7]；在此期间，若母体胆红素代谢异常，会使胎儿体内胆红素堆积，对胎儿器官产生毒害作用，甚至胎儿窘迫或胎死宫内。脐血胆红素代表宫内胎儿及母体胆红素代谢情况，可预测新生儿黄疸严重程度，高水平脐血胆红素会使新生儿黄疸发生率升高及严重程度增加[8]。本研究发现，孕期母体补充益生菌可降低新生儿脐血胆红素水平，尤其是TB及UCB水平，其机制可能与以下几方面有关：(1)母体胆红素代谢与自身胃肠道功能密切相关，现有研究表明，益生菌有增加有益菌群定植，调节肠道菌群平衡，促进胃肠道蠕动作用[9]；母体补充益生菌对自身胃肠道发挥作用，促进胆红素的代谢；(2)胎儿及母体产生的胆红素大多由母体肝脏代谢，肝脏良好解毒功能也是促进胆红素代谢的关键，研究发现肝脏疾病(酒精性肝病、肝硬化等)与肠道菌群失衡关系密切[10]，益生菌对肝脏良好的保护作用，可间接促进胆红素代谢；(3)传统意义认为，胎儿在母体处于绝对无菌环境，胎儿肠道也是绝对无菌状态[11]，但动物实验已表明母体摄入益生菌可通过胎盘、羊水被胎儿吸收，“塑造”胎儿肠道微生态[12]，或许胎儿体内益生菌参与自身胆红素代谢，降低了脐带血胆红素水平，此推测目证据不足，还需进一步研究证实。

出生后，新生儿胆红素代谢将独立完成。新生儿胃肠道及肝脏功能发育未完善，胆红素向肝脏转运不足、肝脏摄取与结合胆红素能力不足、以及胆红素的肠肝循环增加等，使新生儿黄疸发生率居高不下。另外，新生儿胆红素肠肝循环增加，是其黄疸产生的重要原因，可使血清胆红素水平增加约30%[13]。新生儿胃肠道菌群在调节因肠肝循环增加而升高的胆红素中起重要作用[14]，本研究发现母体补充益生菌可以降低新生儿出生后24、48及72 h的胆红素水平，尤其是48 h及72 h胆红素水平，这可能是母体补充益生菌，促进了新生儿肠道内有益菌群定植，促进新生儿胃肠道功能发育，减少胆红素肠肝循环，促进胆红素排泄，降低新生儿胆红素水平。新生儿肠道菌群增加可能来自2种途径，一是母体微生物在宫内就转移给了胎儿，有学者发现，在没有任何感染迹象情况下，健康新生儿胎盘、羊水、脐带、胎膜中可检测到微生物[15]；Schei等[16]也发现孕妇在围产期饮用益生菌牛奶，在母亲和后代中均检测到肠道真菌；如果母亲肠道中检测到真菌DNA，其后代粪便检测到真菌DNA的几率也会增加；动物实验表明母体摄入益生菌可经胎盘、羊水被胎儿吸收后，“塑造”胎儿的肠道微生态[12]。可见孕妇服用益生菌有助于新生儿肠道发育、影响婴儿肠道微生物组成[17]。另外一种途径是通过母乳将母亲肠道微生物群通过肠-乳腺途径产生[18]，研究也发现母亲补充益生菌有助于后代肠道菌群建立[4]。然而观察组与对照组新生儿24 h时的TCB差异不明显，可能是时间较短，新生儿肠道菌群定植及增加程度还未对体内胆红素水平产生明显影响。

本研究就不同分娩方式对新生儿胆红素代谢的影响做了分析，对新生儿脐带血胆红素水平以及出生后TCB比较后发现，分娩方式不会对新生儿脐带血胆红素水平以及出生后24 h的TCB产生明显影响，但经阴道分娩较剖宫产会明显降低新生儿出生后48 h与72 h的胆红素水平。近年来，关于分娩方式是否对新生儿胆红素代谢产生影响的研究也较多，潘艳等[19]发现剖宫产新生儿高胆红素血症发生率高于经阴道分娩新生儿，这与本研究结果一致。Demiraran等[20]对167例无其他并发症剖宫产孕妇研究发现，麻醉可能是新生儿黄疸的高危因素，且不同麻醉方式对新生儿黄疸影响程度不同。目前无痛分娩技术非常普及，经阴道分娩也可能用到麻醉药物，但与经阴道分娩相比，剖宫产术中麻醉药物的剂量更高、更集中。另外，分娩方式对新生儿肠道菌群定植也会有不同影响，这也可能是影响新生儿胆红素代谢的因素。有研究表明，分娩期间的微生物接触将对新生儿肠道菌群定植有着深远影响[21]。不同分娩方式使新生儿首次接触的菌群不同，Bäckhed等[22]发现顺产新生儿肠道微生物群中富含类杆菌、双歧杆菌、对乙酰半乳杆菌和大肠杆菌，而剖宫产新生儿首次接触的是母体皮肤、口腔、外界环境中的微生物，不同的微生物对新生儿胃肠道菌群定植及新生儿肠道微生态建立将产生不同作用；Azad等[23]发现剖宫产出生的婴儿肠道细菌的丰富度及多样性低于顺产婴儿，Jakobsson等[24]发现剖宫产新生儿胃肠道出现了类杆菌的定植延迟，这些研究提示经阴道分娩新生儿从母体得到的微生物群更有利于新生儿肠道功能发育，更有利于胆红素代谢。

综上所述，本研究发现孕期母体补充益生菌可促进新生儿胆红素代谢，降低新生儿体内胆红素水平；研究还表明经阴道分娩与剖宫产相比，可一定程度上降低新生儿胆红素水平，为医生及孕妇合理选择分娩方式提供了参考。