骨髓增殖性肿瘤急变期的治疗进展*

何志鹏 吴勇 李菲

BCR-ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一类克隆性造血干细胞疾病，包括原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）、真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）以及原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）［1］。在疾病进程中，MPN 均存在向MPN 急变期（MPN blast phase，MPN-BP）进展的可能，是严重威胁患者生存的主要危险因素之一。MPN继发性急性白血病即为临床上定义的外周血或骨髓中幼稚细胞≥20%，也称MPN-BP。MPN发生急变的风险取决于MPN亚型，以PMF发生率最高，其10年发生率为20%；而PV及ET 10年发生率分别为4%和1%～3%。PMF和PV或ET 纤维化期之间的白血病转化率似乎无差异［2］。MPN-BP患者预后差，中位生存期（median overall survival，mOS）为2.6～7.0 个月［3］。驱 动 基 因（JAK2，CALR 及MPL）突变缺失PMF 患者，及非驱动基因突变（ASXL1、TET2、SRSF2、RUNX1、SETBP1 及TP53）均增加白血病转变风险［4-5］。此外，染色体异常（包括+1q，5，7，17p）也可显著增加转变为MPN-BP 的风险［4，6］。尽管MPN-BP 同急性白血病意义相近，但两者在分子学及临床方面显著不同［7］。当前，MPN-BP尚无标准的治疗方案。因此，本文将就MPN-BP的治疗进展进行综述。

1 对症支持治疗

支持治疗包括抗生素治疗，红细胞和（或）血小板输注，以及口服羟基脲的治疗。但是，这些治疗均未能改善患者的生存，单纯支持治疗的mOS仅为6～8 周［8-11］。支持治疗尚无法改善MPN-BP 患者的结果。

2 诱导化疗

诱导化疗曾被认为是MPN-BP 患者很有前景的治疗手段。部分患者经诱导化疗达到完全缓解（complete remission，CR），有些达到完全缓解伴不完全血液学恢复（CR with incomplete count recovery，CRi），有些达到MPN慢性期。但MPN-BP患者接受传统的抗白血病强化疗的结局普遍不佳，其mOS 为3.9～19.2个月以上［9-13］。

一项关于91例MF 继发急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者的回顾性分析中，24例患者接受AML相似的诱导化疗（包括阿糖胞苷+蒽环类药物，大剂量阿糖胞苷，米托蒽醌+依托泊苷），41%患者恢复到骨髓纤维化慢性期。但是维持时间很短暂，其mOS 为3.9 个月，这与接受低强度化疗的患者相似。诱导化疗患者治疗相关死亡率为33%［9］。

Tefferi等［11］回顾性分析梅奥诊所248例MPN-BP患者的治疗情况，69例患者接受AML样的诱导化疗，包括基于伊达比星/阿糖胞苷的“3+7”方案，基于柔红霉素/阿糖胞苷的“3+7”方案和“阿糖胞苷+米托蒽醌+依托泊苷”等。强化疗患者的CR 和CRi 率分别为35%和24%，而其他低强度化疗患者CR 率不足5%。化疗获得CR/CRi 但未移植的患者（n=24）的1、3 和5年生存率分别为37%、19%和13%。

目前，MPN-BP 患者接受AML 相似的诱导化疗反应率较低，化疗不良反应强，致死率高，长期预后仍较差。其疗效及生存期尤其不如原发性AML［14-15］。老龄及因合并症导致严重的器官功能障碍可部分解释MPN-BP患者预后差的原因。

3 去甲基化治疗

鉴于多数MPN-BP患者为老龄且合并症较多，通常需考虑低强度化疗。表观遗传学调控被认为在髓系肿瘤的疾病进展中发挥重大作用［16］，MPN-BP患者的去甲基化治疗是基于观察到其p15/p16 基因启动子位点超甲基化，但不存在于MPN 慢性期［17］。当前有效的去甲基化药物包括地西他滨和阿扎胞苷，均已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于MPN-BP 的治疗。上述两种药物均可结合到DNA中，阿扎胞苷还可结合RNA。然后，其与DNA甲基转移酶结合形成共价复合物，将其捕获和降解，导致DNA去甲基化。研究发现，在很高剂量下，这些药物的细胞毒性作用占主导；但是较低剂量下，其可导致去甲基化，从而达到表观调控［18-19］。

阿扎胞苷治疗MPN-BP 患者的mOS 为7.9～9.9个月，CR/CRi 率为15.4%～26.3%［10，20-21］。一项包括54例MPN 进展期患者接受阿扎胞苷（中位疗程为6个月）治疗的研究中，26例MPN-BP 患者中4例（15.4%）获得CR 或CRi，mOS 为8 个月。治疗过程中有6例发生致命性感染或出血［21］。Andriani等［20］回顾性分析19例MPN-BP 患者对阿扎胞苷的治疗反应，中位年龄为71.3岁。所有患者均接受阿扎胞苷标准治疗剂量为75 mg/m2。有2例患者分别死于肺部真菌感染和呼吸衰竭，疾病进展4例，疾病稳定4例，血液学改善3例，部分缓解1例，CR为5例（26.3%）。其mOS 为9.9 个月，明显优于支持治疗为主的患者（3.1个月）。最近，该学者将MPN加速期（MPN-accelerated phase，MPN-AP）一同纳入分析，扩大研究样本数为39例（MPN-BP 为23例，MPN-AP 为16例），MPNAP 患者的mOS 有优于MPN-BP 患者的趋势（18.7 个月vs.9.3个月）［22］。

地西他滨治疗MPN-BP患者的mOS为6.7～20.0个月，CR/CRi率为23.8%～50.0%［23-25］。Badar等［24］报道了21例MPN-BP患者接受地西他滨治疗的回顾性数据，6例（29%）患者对地西他滨有反应（3例CR、2例CRi和1例部分缓解），2例患者为诱导化疗失败后接受地西他滨治疗获得CR。发生反应患者的中位治疗周期为2 个月，治疗反应中位持续时间为7 个月。在无治疗反应患者中，10例（48%）患者死于疾病进展，3例（14%）死于败血症。有应答者mOS显著更长（10.5个月vs.4.0个月），所有患者mOS为6.9个月，这同该研究早期报道的35例患者接受强化疗的mOS（7.6 个月）无显著性差异。Zhou 等［4］研究显示，16例MPN-BP 患者中接受2 个疗程以上地西他滨治疗的mOS为6.7个月，优于所有患者mOS（2.6个月）。地西他滨也有助于改善脾肿大及输血依赖。

MPN-BP 患者去甲基化治疗疗效并不弱于强化疗，不良反应更轻。对于不适合异基因造血干细胞移植的患者，可考虑使用去甲基化药物。此外，去甲基化治疗控制疾病有利于等待移植供者，也可作为移植前强化疗的替代治疗。

4 JAK抑制剂

JAK2 V617F 功能获得性突变的发现以及JAK2抑制剂在经典型MPN的临床试验表明，JAK2抑制剂降低了MPN 向白血病转变的发生率［26］。尽管JAK2等位基因频率可能与白血病转变无直接关系，但可能与疾病恶化相关［2］。芦可替尼是一种强效选择性和竞争性JAK1/2 激酶抑制剂，已在国内上市用于治疗MPN 患者，也被探索性用于多项临床试验治疗MPN-BP。

在一项针对38例复发难治性急性髓系白血病患者的Ⅱ期临床试验中，芦可替尼的剂量为25～50 mg，每日2次，每2个周期后评估疗效。在18例MPN-BP中，3例患者达到CR/CRi。芦可替尼耐受性相对较好，其中4例患者出现3 级或3 级以上的药物相关不良反应，1例在严重的血小板减少期死于颅内出血［27］。该研究发现，治疗反应与JAK2 V617F 突变之间无相关性，故认为存在另一条通路与异常细胞增殖相关。

基于前期在MPN-BP的JAK2V617F+/P53-小鼠模型实验中证实，芦可替尼联合地西他滨存在协同的抗克隆活性。近期，有两项临床试验分别报道了芦可替尼联合地西他滨治疗MPN-BP的疗效。Rampal等［28］对21例MPN进展期（MPN-AP/BP）患者进行芦可替尼（10～50 mg、每日2次）联合地西他滨（20 mg/m2、连用5天）治疗的Ⅰ期临床试验报道，中位年龄63岁，中位治疗周期为3 个周期，MPN-BP 患者总反应率（CR/CRi/PR）为38.5%。MPN-AP及MPN-BP患者mOS分别为16.0及7.2个月，常见死因为脓毒症、肺炎、疾病复发或进展。Bose等［29］公布了芦可替尼联合地西他滨治疗MPN-BP患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究，纳入29例MPN-BP患者，中位年龄69岁，中位治疗周期为2个周期，总反应率为45%，CR/CRi率为41%。29例患者mOS为6.9个月，其中，应答者和非应答者的mOS分别为9.4个月和6.2个月。主要不良反应为乏力、皮疹、腹泻、恶心及眩晕，均为1级或2级不良反应。

芦可替尼联合地西他滨治疗MPN-BP 安全性可靠，可耐受，疗效优于单药治疗。该方案对于疾病结局改善有待提高，可作为其他新药或靶向药的基础治疗。芦可替尼联合化疗也在进一步探索中。

5 造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplant，Allo-SCT）一直被认为可为MPN-BP 患者提供治愈可能的机会。一项来自欧洲工作组关于Allo-SCT 治疗继发性AML 的报道显示，中位随访时间为46.5个月，422例MPN-BP患者3年OS和无复发生存率分别为32%和25%，与骨髓增生异常综合征继发性AML相比，MPN-BP为显著的不良预后因素［30］。

在欧洲血液和骨髓移植工作组注册的1 048例骨髓纤维化患者的研究，有46例因转为MPN-BP 接受了Allo-SCT。该研究3年无进展生存率及OS分别为26%和33%，CR与非CR患者的生存期具有显著性差异（69%vs.22%，P=0.008），Allo-SCT后3年复发率为47%（31%～63%），移植前有无CR 患者之间的复发率相当，所有患者1年治疗相关死亡的累积发生率为28%（14%～42%），非CR 患者的发生率更高（35%vs.0）［31］。MPN-BP 同原发性急性白血病的发生机制不同，关于MPN-BP的治疗也在探索中（表1）。

表1 MPN-BP的治疗结果

来自梅奥诊所248例MPN-BP患者数据显示，24例（CR/CRi 者16例）接受了Allo-SCT，化疗获得CR/CRi，但未移植的患者（n=24）1、3和5年生存率分别为37%、19%和13%；而Allo-SCT患者1、3和5年生存率分别为66%、32%和10%［11］。该研究多因素分析发现，Allo-SCT 是影响MPN-BP 患者的生存期独立影响因素。

由于存在多种因素影响患者的治疗反应，依据上述研究难以准确预测Allo-SCT 的疗效。其中，大多数研究受到研究对象例数少的限制。尽管如此，MPN-BP 患者中仍有1/3 有可能通过Allo-SCT 得到治愈。即使诱导化疗后表现为难治性或进行性进展的患者中，甚至有25%可以实现长期缓解。Allo-SCT前获得CR 的患者预后较好，3年无进展生存率可达55%［2］。因此，Allo-SCT 为MPN-BP 患者具有最大治愈潜能和缓解可能的治疗选择，尤其是桥接化疗获得缓解后。Allo-SCT 后复发及相关并发症导致的死亡仍是未来改进的目标。

6 探索性治疗

目前，正在研究的药物层出不穷。其中，组蛋白去乙酰基酶抑制剂包括panobinostat 在MPN 患者小样本的研究显示出初步的临床改善和良好的安全性［32］。CPX-351 为阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体制剂，于2016年被FDA 批准用于治疗相关性或继发性AML。CPX-351 较AML 标准化疗改善老龄和高危AML患者生存期有一定优势［18，33］。此外，一系列靶向药物也为患者带来希望，包括针对IDH2抑制剂（enasidenib），CD33 抑 制 剂（gemtuzumab ozogamycin），Bcl-2抑制剂（venetoclax）［34］和雷帕霉素抑制剂［35］。

7 结语

MPN转白血病的过程相对缓慢，而其一旦急变，则预后极差。MPN-BP 仍为临床上有待攻克的难题。虽然近年来不断有新药出现，Allo-SCT 仍为唯一具有潜在治愈MPN-BP 的手段。但需要进行前瞻性合作研究，以阐明移植的相对益处，并确定最有可能受益的患者。鉴于对这类疾病的分子遗传学异常的认识不断加深，可运用分子生物学信息设计MPNBP的靶向药物阻断疾病进程甚至预防急变。JAK抑制剂仍在大规模的前瞻性试验中，尤其是联合去甲基化药物或新型的抗白血病靶向药物。因此，MPNBP的治疗前景值得期待。