经鼻内镜垂体瘤切除术中颅底重建策略及术后颅内感染因素分析*

柏瑞 赵丽娜 徐兆威 黄忻涛

自20 世纪90年代以来，颅底内镜技术在神经外科临床应用方面均取得了长足进步，发展至今已成为垂体瘤切除的常规术式。同时伴随而来的脑脊液漏、颅内感染等严重并发症逐渐受到重视。术中稳妥有效的颅底重建可以减少术后近、远期脑脊液漏，从而预防颅内感染。本研究回顾性总结2016年12月至2019年12月山西医科大学第一医院垂体腺瘤患者162例的临床资料，分析经鼻内镜入路垂体瘤切除术后颅内感染的影响因素，介绍各种术中颅底缺损修补方法，并根据Kelly 脑脊液漏分级标准［1］选择不同的修补策略，降低术后颅内感染风险。

1 材料与方法

1.1 病例资料

选取2016年12月至2019年12月山西医科大学第一医院收治的经鼻内镜手术治疗的垂体瘤患者162例的临床资料，其中男性75例、女性87例；年龄18～81 岁，中位年龄50 岁。体质量指数（body mass index，BMI）18.6～37.5，中位值23.4。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 患者取仰卧位，麻妥，术区消毒、铺单。0°内镜进入术侧鼻腔，肾上腺素棉片收缩鼻黏膜血管。梨状孔上方1.5 cm辨认蝶窦开口，电灼蝶腭动脉后切开蝶窦黏膜。高速磨钻磨开蝶窦前壁及蝶窦腔分隔，显露鞍底，磨除鞍底骨质。“十”字形切开硬膜，内镜下辨认肿瘤组织及正常垂体，用垂体瘤刮匙、吸引器将肿瘤分块全切除。肿瘤切除后观察鞍隔、三脑室底是否完整、是否合并脑脊液漏，如无明显脑脊液漏可做Valsalva动作验证。对于Kelly脑脊液漏分级标准0～1级患者，采用明胶海绵填塞瘤腔、人工硬膜（美国强生公司）修补漏口、纳吸棉及膨胀海绵支撑；对于Kelly脑脊液漏分级标准2～3级患者，采用自体脂肪、肌肉泥填塞瘤腔、人工硬膜修补漏口、碘仿纱提支撑。术侧鼻腔填塞膨胀海绵压迫止血。

1.2.2 脑脊液漏分级 见表1。

表1 Kelly脑脊液分级标准

1.2.3 术后颅内感染诊断标准 参考《医院感染诊断标准（试行）》中的诊断标准：1）术后出现发热、体温持续增高表现；2）脑脊液细菌培养呈阳性，连续2次为同一菌株；3）脑脊液检查结果显示性状浑浊，蛋白定量＞2 200 mg/L，糖定量＜1.9 mmol/L，白细胞＞10×106/L。满足第2条可明确诊断，否则需结合具体表现以及临床特征进行综合评估。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量单位基于临床常用阈值进行有序分类，与其余计数资料进行单因素χ2检验。采用二元Logistic回归进行多因素分析。随机森林筛选根据数据类型和样本数目，不同决策树和分类数对模型稳定性有一定影响。本研究中决策树达到1 000 左右时，错袋率（out of bag，OOB）趋于稳定；此时最佳分支数为5。采用随机森林法从候选变量中筛选出有用的变量及其对结局预测的贡献因素进行分析，并通过正向循环进行100次，计算各指标importance order 的平均值，以消除随机森林本身的随机性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究162例垂体瘤患者行经鼻内镜垂体瘤切除术。颅内感染组11例（6.79%），非感染组151例（93.21%）。手术时间60～306 min，中位值137.5 min。出血量5～200 mL，中位值50 mL（表2）。临床表现：头痛52例，视功能障碍14例，库欣综合征8例，肢端肥大症6例，闭经泌乳综合征2例。合并糖尿病15例，高血压32例。影像学检查：术前均行鞍区增强MRI和冠扫CT+骨窗检查，检查结果提示垂体腺瘤，肿瘤直径大小为9～58 mm，中位值25 mm，其中垂体微腺瘤（肿瘤直径＜1 cm）1例，大腺瘤（1～4 cm）147例，巨大腺瘤（＞4 cm）14例。侵犯鞍上压迫视交叉14例，侵犯鞍旁海绵窦6例，合并肿瘤卒中6例。根据是否发生颅内感染分为感染组11例（6.79%），未感染组151例（93.21%）。

表2 162例垂体瘤患者临床资料

2.2 影响经鼻内镜垂体瘤切除术患者并发颅内感染的单因素分析

基于临床分组，通过单因素χ2检验分别比较了年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病等并发症、肿瘤直径、肿瘤位置、手术时间、出血量、术中脑脊液漏、Kelly分级和术后脑脊液漏对患者术后颅内感染的影响，结果显示BMI、术中脑脊液漏、Kelly 分级和术后脑脊液漏是影响颅内感染术后并发的单因素（P=0.029，P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001），表明肥胖人群，术中以及术后存在脑脊液漏的病例，颅内感染风险高，且基于Kelly 分级，分级越高的患者颅内感染风险更高（表3）。

2.3 影响经鼻内镜垂体瘤切除术患者并发颅内感染的Logistic回归分析

对经过单因素χ2检验所得对颅内感染有影响的指标：BMI、术中脑脊液漏、Kelly分级和术后脑脊液漏进一步进行Logistic回归分析，结果显示BMI、术中脑脊液漏、Kelly 分级和术后脑脊液漏是影响颅内感染术后并发的独立危险因素（P=0.041，P=0.001，P＜0.001，P＜0.001，表4）。

2.4 影响经鼻内镜垂体瘤切除术患者并发颅内感染的随机森林算法

基于随机森林算法评估各个变量对术后的判定效果，可通过平均精度下降（mean decrease accuracy）和Gini指数来衡量变量的重要性。其中平均精度下降是通过每种变量对模型预测准确率的影响，Gini指数表示节点的纯度，基于不纯度降低选择变量，更适合多类别变量选择，并可减少变量间的相关性和共线性。因此，本模型中采用Gini指数衡量变量的重要性。进行100次循环中发现，肿瘤最大直径、Kelly评分、年龄、BMI、术后脑脊液漏等指标比手术时间、性别、肿瘤位置、并发症对于术后颅内感染的影响更重要（图1）。

表3 影响经鼻内镜垂体瘤切除术患者并发颅内感染的单因素分析

表3 影响经鼻内镜垂体瘤切除术患者并发颅内感染的单因素分析（续表3）

表4 影响经鼻内镜垂体瘤切除术患者并发颅内感染的Logistic分析

图1 影响经鼻内镜垂体瘤切除术患者并发颅内感染的随机森林算法

3 讨论

经鼻蝶垂体腺瘤术中脑脊液漏发生率为3.9%～14.2%，术后继发颅内感染率为1.0%～4.8%［2-8］。虽然多数为低流量脑脊液漏，但术后脑脊液漏继发逆行性颅内感染风险较高，不但会加重患者病情甚至危及生命，而且会延长住院时间、增加医疗成本。因此妥善有效地进行颅底重建、避免术后脑脊液漏及颅内感染至关重要。

3.1 Kelly分级与修补方式

Kelly最早提出了经鼻蝶内镜术中脑脊液漏的分级方式，并针对性的进行不同程度的颅底硬性重建，取得了较好效果［1，5］。该分级方式取得了多数学者认同，不同学者亦根据该分级制定不同的修补策略［9-12］。但对于应用硬性重建（如钛网、梨状骨等）完成脊液漏修补的方式存在争议。采取硬性重建会明显增加手术时间及难度，而且可能会因支撑物移位造成颈内动脉或视神经损伤的风险。近期研究［5］中明显的提高了临时支撑物（膨胀海绵）的应用比例，而减少钛网及鼻中隔骨的应用，其脑脊液漏重建失败的发生率为1.9%，而术后颅内感染的发生率为1%，效果仍良好。

大型垂体瘤往往突入三脑室，肿瘤切除后鞍隔及三脑室底开放，造成高流量脑脊液漏。目前，针对高流量脑脊液漏国内外多采用多层重建方式修补［4，13-15］：1）三明治法：以明胶海绵、自体脂肪或肌肉泥等填塞肿瘤死腔，将人工硬膜或自体筋膜瓣平铺于硬膜内和（或）硬膜外，最外层铺带蒂鼻中隔黏膜瓣，外层喷涂纤维蛋白胶/生物胶，术后脑脊液漏发生率为1.5%～12.5%。鼻腔带蒂黏膜瓣的的使用可明显减低术后脑脊液漏发生率［15-17］。2）缝合法：用6～0丝线于镜下缝合硬膜缺口，对于较大缺损则采用自体筋膜缝合修补，联合应用带蒂鼻黏膜瓣。采用此法的术中高流量脑脊液漏病例的术后脑脊液漏为0～4.3%，但对术者操作要求较高，且延长手术时间。其他修补方式包括浴缸塞法、Gasket-Seal法等［4］。

对于中、小型垂体瘤及Rathke's 囊肿，因肿瘤多局限于鞍内，鞍隔完整且肿瘤质地稀软，无需较大切开硬膜即可进行肿瘤切除，往往术中无脑脊液漏或仅为低流量脑脊液漏（0～1级）。简单的多层重建足以取得满意效果，无需实行复杂的颅底重建，自体修补材料（如自体脂肪、肌肉、大腿筋膜瓣、带蒂黏膜瓣、鼻中隔骨等）的取材并非必需，尤其应尽量避免自体材料取材所造成的副损伤。

本中心采用分级修补方式，对于Kelly 0～1级患者，采用明胶海绵填塞瘤腔、人工硬膜修补漏口、纳吸棉及膨胀海绵支撑。对于Kelly 2～3级患者，采用自体脂肪、肌肉泥填塞瘤腔、人工硬膜修补漏口、碘仿纱条支撑。对于高流量脑脊液漏，自体脂肪组织及肌肉泥可提供更严密的防水效果，而采用碘仿纱条逐层逐间隙紧密填塞支撑，可获得稳固、严密、全面的短期硬性支撑，效果显著。术后脑脊液漏发生率6.17%，颅内感染率6.79%。

3.2 颅内感染影响因素

多项研究表明，术中、术后脑脊液漏与术后出现颅内感染显著相关［2-3，18-19］。本研究中5例患者术中未见脑脊液漏，术后却出现颅内感染，考虑为术中存在低流量脑脊液漏，但术中未明确观察到。尽管患者术后并未出现脑脊液漏，但可能与术后持续平卧及间断腰穿抗感染治疗相关。术中及时发现脑脊液漏并进行合理重建至关重要，推荐常规术中进行重建前行Valsalva 动作有助于进一步探明脑脊液漏的情况。Wang等［18］报道部分蛛网膜的缺损可能存在于鞍底缺损前方骨缘下，因而难以在镜下直视。因此在术中向肿瘤残腔填塞时（明胶海绵、脂肪等）应注意向前方充分填塞，以封堵缺损并避免蛛网膜塌陷后缺损扩大。

术中重建方式的选择无疑对脑脊液漏的发生起着决定性的作用。此外，不可忽视患者的年龄、BMI、并发症（高血压、糖尿病等）、术者的经验、解剖结构、肿瘤侵犯范围等多种因素影对脑脊液漏及颅内感染的发生存在明显影响［19-22］。本研究表明Kelly 分级、BMI、术后脑脊液漏比手术时间、性别、肿瘤位置、并发症对于术后颅内感染的影响更重要。对于BMI＞25、术中高流量脑脊液漏的高危患者，可考虑提高术中重建级别，术后延长患者平卧时间、临时支撑物的取出时间及围手术期抗生素使用时间。

预防性围手术期行腰大池引流（lumbar drainage，LD）存在较多争议，即便是对于Kelly 3 级患者，多数学者也不推荐常放置LD，强调术中妥善的颅底重建足以避免术后脑脊液漏的发生。但近期一项双盲随机对照研究表明［23］，对于高流量脑脊液漏病例，围手术期留置LD可明显降低脑脊液漏的发生率。相信随着更多临床试验的开展，LD 的指征会更加明确。本中心的经验是围手术期无需常规放置LD，但当术后出现脑脊液漏，LD可减少二次手术重建。

目前，经鼻内镜术后颅底重建仍然颇具挑战，尤其对于高流量脑脊液漏制定合理的重建策略至关重要。应不断总结经验、提高重建技术、加强围手术期综合管理，努力实现术后零并发症。