精神分裂症患者语义及句法加工异常的事件相关电位研究

杨 乔，唐莺莹，钱禛颖，杨福中，乔 屹，盛建华#，陆光华

1. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心临床四科，上海 200030；2. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心脑电影像研究室，上海 200030；3. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心老年二科，上海 200030

思维形式障碍（formal thought disorder，FTD）是精神分裂症（schizophrenia，SZ）的核心症状，主要表现为思维散漫、思维缺乏连贯性和逻辑性[1]。SZ 患者的FTD与其大脑的语言通路损伤相关[2]，语言加工损伤在其发生机制中起关键作用[3-4]。事件相关电位（event-related potential，ERP）为研究语言加工异常的神经机制提供了高时间分辨率的电生理指标，可反映对语义和句法不同水平加工的神经活动。N400 和P600 是2 个典型的反映语言加工的ERP 成分[5]。N400 成分是潜伏期约400 ms 的负向波，与语义违反、语义与上下文整合过程相关[6]。P600 成分是对句法处理过程敏感的正向波，潜伏期约600 ms[7]。既往研究[8-10]显示，SZ 患者在语言加工方面存在神经活动异常，句法及语义加工可能受损；也有研究[11]提示SZ的N400 波幅与临床症状相关，N400 效应与FTD 之间具有显著相关性[12]。本研究将SZ 患者分为伴FTD 组和不伴FTD 组，并与遗传高危被试（genetic high-risk subjects，GHR）、健康对照者（healthy controls，HC）比较，分析不同组别间N400 和P600 成分的差异，研究SZ 患者在语义和句法加工2 个水平的损害与FTD 症状之间的联系，探索遗传风险在SZ 语言加工异常机制中的影响，进一步揭示SZ 患者语言加工损害的机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究纳入4 组被试，分别为伴FTD 的SZ 组（SZFTD 组）、不 伴FTD 的SZ 组（SZ-nFTD 组）、GHR 组和HC 组。30 例SZ-FTD 患者和29 例SZ-nFTD 患者均于2015 年8 月—2017 年4 月在上海交通大学医学院附属精神卫生中心住院治疗。22 例GHR 从门诊和住院患者中被诊断为SZ 患者的一级亲属中进行募集。31 例HC 通过网络公告从社会募集。研究得到上海交通大学医学院附属精神卫生中心伦理委员会审核批准（审批号：2015-12）。所有入组被试均签署书面知情同意书。

SZ-FTD 组入组标准：①符合《国际疾病分类》第10版（the 10th Revision of the International Classification of Diseases，ICD-10）中SZ 的诊断标准。②年龄18 ～50岁。③初中及以上文化。④右利手。⑤阳性与阴性症状量表（Positive And Negative Syndrome Scale，PANSS）总分≥60 分。⑥思维、语言和交流评定量表（Scale for the Assessment of Thought，Language and Communication，TLC）总分≥7 分[13]。⑦近3 月内未接受电休克治疗。⑧ 无严重躯体疾病。SZ-nFTD 组入组标准：①符合ICD-10 中SZ 的诊断标准。②年龄18 ～50 岁。③初中及以上文化。④右利手。⑤ PANSS 总分60 ～80 分。⑥TLC 总分＜7 分。⑦近3 月内未接受电休克治疗。⑧无严重躯体疾病。GHR 组和HC 组均为右利手。

1.2 研究方法

1.2.1 刺激材料 实验采用“把”字句加工任务，刺激材料参考Ye 等[14]的研究。每个句子由2 个半句组成，前半句提供语境，后半句为“把”字句，根据语义或句法是否正确分为4 种：①语义和句法均正确（S11）。②语义错误，句法正确（S12）。③句法错误，语义正确（S13）。④ 句法和语义均错误（S14）。在4 种刺激中，目标动词相同，保证了物理属性的一致。每类刺激均有60 个句子，总计240 个句子。

1.2.2 刺激程序 使用心理学软件工具E-Prime 3.0 呈现刺激和记录行为学反应。每个句子逐一呈现在电脑显示屏，前半句整体呈现1 000 ms，后半句逐词呈现，2 个半句之间间隔200 ms；后半句根据情况分别包含2 ～3 个词，句子的最后一个词由标点符号“。”提示。以句子“设计师制作新衣，把布料裁了。”为例，“设计师制作新衣”整体呈现1 000 ms，间隔200 ms，“把”呈现200 ms，间隔200 ms，“布料”呈现200 ms，间隔200 ms，“裁了。”呈现200 ms，间隔1 000 ms，呈现“？”1 000 ms，提示受试者按键做出判断。按键“是”表明受试者判断句子是正确的，按键“否”表明受试者判断句子存在语义或（和）句法错误。做出判断后立即结束。句子间以“+”间隔，间隔时间800 ～1 200 ms。实验任务总时长约28 min。

1.2.3 脑电数据记录和预处理 使用64 通道脑电放大器（Brain Products 公司，德国）同步记录被试脑电活动。电极帽采用国际10-20 系统定位，鼻尖电极为参考电极，AFz 为接地电极，采样频率为1 000 Hz。眼电图由放置在右眼外眦附近和左眼下方的两通道电极记录。刺激程序在脑电图室进行，受试者坐在距离电脑显示器约50 cm 的椅子上，被要求集中注意力于显示器中心，并尽可能避免眨眼和身体动作。脑电数据离线分析采用Analyzer 2.0 软件完成。采用0.05 ～40 Hz 带通滤波器进行滤波，眼电图信号采用线性回归方法去除眼动伪迹[15]。

1.2.4 ERP 成分提取 目标成分为N400 和P600。根据 4 种句子类型，以最后一个动词呈现的时间为零点进行分段（-200 ～1 000 ms），以-100 ～0 ms 做基线较准。之后再次去除波幅超过±100 mV 的伪迹，按照句子类型叠加平均通过伪迹去除的分段，获得每个被试由每类句子类型诱发的ERP 波形。N400 成分选择300 ～500 ms 时间窗口内的负向波峰值，P600 成分选择600 ～850 ms 时间窗口内正向波的峰值[16]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 人口学资料

4 组被试的年龄、性别、受教育程度均匹配。SZ-FTD和SZ-nFTD 组在病程上相匹配，SZ-FTD 组的PANSS 评分和TLC 评分均高于SZ-nFTD 组（表1）。

表1 4 组被试的人口学资料Tab 1 Demographic data of the four groups

2.2 行为学数据

4 组被试的反应正确率和正确反应时间见表2。对各组被试反应正确率的分析显示，组别有主效应（F=11.764，P=0.000），SZ-FTD 组 的 反 应 正 确 率 小 于GHR 组和HC 组（均P=0.000），而SZ-nFTD 组与HC 组反应正确率的差异无统计学意义（P=0.148）。语义与句法之间存在交互作用（F=48.851，P=0.000）。

各组的正确反应时间差异无统计学意义（F=1.146，P=0.333），但发现句法与组别之间（F=3.204，P=0.025）及句法与语义之间（F=17.791，P=0.000）存在交互作用。进一步分析发现：当句法正确时，SZ-FTD 组的正确反应时间长于GHR 组（P=0.010）和HC 组（P=0.000），SZnFTD 组的正确反应时间长于HC 组（P=0.002），但SZnFTD 组与GHR 组之间正确反应时间的差异无统计学意义（P=0.127）；当句法错误时，SZ-FTD 组的正确反应时间长于GHR 组（P=0.028）和HC 组（P=0.001），但SZnFTD 组与HC 组之间正确反应时间的差异无统计学意义（P=0.128）。

表2 4 组被试的反应正确率和正确反应时间Tab 2 Accuracy rate and reaction time of the four groups

2.3 N400 波幅和潜伏期

4 组被试在4 种句子加工任务下的平均波形图如图1所示，SZ-FTD 组N400 成分不显著。组间比较可见4 组被试的N400 波幅差异有统计学意义（P=0.005）（表3）。

图1 4 组被试在4 种句子加工任务下的平均波形图Fig 1 Grand-averaged ERP waveforms of the four groups elicited by four types of sentences

表3 4 组被试在4 种句子加工任务下的波幅和潜伏期Tab 3 Amplitude and latency of the four groups under four types of sentence processing tasks

Continued Tab

2.3.1 N400 波幅 4 组被试N400 波幅分析发现，组别具有显著的主效应（F=4.505，P=0.005）。事后检验发现HC 组N400 波幅较大， SZ-nFTD 组 N400 波幅较小，而SZ-FTD 组未诱发显著的N400 成分，仅在S12 条件下观察到较小的N400 成分，其他3 种刺激条件下均未观察到。SZ-FTD 组的N400 波幅与HC 组比较，差异有统计学意义（P=0.003），其他组别之间两两比较差异无统计学意义。语义也具有主效应（F=8.767，P=0.004），语义错误条件下的N400 波幅大于语义正确条件下的N400 波幅。组内语义、句法、区域3 个因素之间未发现显著交互作用。区域具有主效应（F=8.756，P=0.001），Pz 导联处N400 波幅最大，提示N400 主要分布在Pz。

2.3.2 N400 潜伏期 由于N400 成分在Pz 导联处最为显著，因此潜伏期分析选取顶区导联。结果显示，语义具有显著主效应（F=38.055，P=0.000），语义错误条件下的N400 潜伏期大于语义正确条件下的潜伏期。

语义与组别之间（F=2.937，P=0.037）、句法与组别之间（F=3.244，P=0.025）、语义与句法之间（F=8.503，P=0.004）具有显著的交互作用。进一步分析语义与组别的交互作用后发现：语义正确时，SZ-FTD 组N400 潜伏期大于HC 组和GHR 组，其他组别之间两两比较差异无统计学意义；语义错误时，4 组的N400 潜伏期差异均无统计学意义。固定组别因素时，GHR 组及HC 组的N400 潜伏期在语义正确和语义错误条件下差异有统计学意义（P=0.000）。而在SZ-FTD 组和SZ-nFTD 组中这2种条件下N400 潜伏期的差异消失。分析语义与句法的交互作用发现，当语义正确时，句法错误时的N400 潜伏期大于句法正确时的N400 潜伏期（P=0.003）；而语义错误时，句法正确和句法错误时的N400 潜伏期差异无统计学 意义。

2.4 P600 波幅和潜伏期

2.4.1 P600 波幅 4 组被试的P600 波幅分析结果显示，句法（F=15.079，P=0.000）及区域（F=6.134，P=0.006）有显著主效应，组别无显著主效应。事后检验发现句法错误条件相对于句法正确条件诱发了更大的P600 波幅，在前额区导联处的P600 波幅最大。

句法和语义之间存在显著的交互作用（F=20.517，P=0.000），组别、语义和句法三者之间也存在显著的交互作用（F=3.350，P=0.022）。进一步分析发现，在SZ 患者中，无论语义正确与否，句法正确和句法错误的P600波幅差异均无统计学意义；而在HC 组中，无论语义正确与否，句法错误时的P600 波幅均大于句法正确时的P600波幅（语义正确，P=0.049；语义错误，P=0.000）。在SZ-FTD 患者组中，无论句法正确与否，均未观察到语义正确和语义错误条件下的P600 波幅差异；而在SZ-nFTD组、GHR 组和HC 组中，句法正确时，语义正确条件时的P600 波幅大于语义错误条件时（P=0.046，P=0.000，P=0.028）；句法错误时，语义正确和语义错误时P600 波幅的差异无统计学意义。S11 条件下观察到GHR 组P600波幅大于HC 组（P=0.044），其他刺激条件下各组差异均无统计学意义。

2.4.2 P600 潜伏期 P600 波幅在Fz 导联处最大，故选取Fz 分析P600 潜伏期。结果显示，语义具有显著的主效应（F=23.689，P=0.000），语义错误时的P600 潜伏期大于语义正确时。语义和句法两因素之间也存在显著的交互作用（F=8.554，P=0.004）。P600 潜伏期组间差异无统计学意义。

3 讨论

本研究发现SZ 患者对句子的反应正确率明显下降，N400 波幅显著低于HC，提示SZ 患者的语义加工的神经活动异常，对上下文语义不符的语义加工不敏感，与已有研究结果一致[17-18]。我们的研究进一步发现，SZ-FTD 组患者只在S12 条件下诱发极小的N400 成分，其他情况下未诱发显著的N400 成分，N400 波幅与HC 组比较差异有统计学意义，表明SZ-FTD 患者语义加工的损害程度更为严重[19]。N400 成分潜伏期存在组别和语义的交互作用，GHR 组及HC 组语义错误时的潜伏期长于语义正确时，而2 组SZ 患者语义正确或错误诱发的N400 潜伏期无差异，提示SZ 患者的语义启动效应减弱，可能与SZ 的语义加工网络异常有关[20]。当语义正确时，SZ-FTD 患者组N400潜伏期显著大于HC 组和GHR 组，2 组SZ 患者之间潜伏期没有差异；当语义错误时，4 组被试的N400 潜伏期差异均无统计学意义，进一步提示伴FTD 的SZ 患者的语义加工能力受损不仅体现在对语义错误的敏感度下降，还伴随着对于正确语义的理解能力降低。

P600 成分反映的句法加工结果发现，HC 组由S14 诱发的P600 波幅最大，S13 诱发的P600 波幅次之，S12 和S11 诱发的P600 波幅均较小。GHR 组与HC 组表现类似，表明GHR 的语言加工处理功能完好。SZ-nFTD 与SZFTD 组表现相似，2 组的P600 波幅在4 种刺激条件下相近。既往研究[21-22]认为SZ 患者句法加工功能受损，P600波幅相对HC 显著降低，但与我们的结果略有不同，可能与不同的任务类型有关。尽管总体看来4 组的P600 波幅差异并无统计学意义，进一步分析我们发现了语义、句法和组别三者之间存在的显著交互作用：无论语义正确与否，HC 组句法错误时的P600 波幅大于句法正确时，在2组SZ 患者中，句法正确和句法错误的P600 波幅差异均无统计学意义；这表明SZ 患者句法处理也存在异常，对于句法错误不敏感，这一结论也已得到了多数研究的证实[23-24]。 固定组别因素发现，在SZ-FTD 组中，无论句法正确与否，均未观察到语义正确和语义错误条件下的P600 波幅差异；而在其他3 组中，句法正确时，语义正确条件大于语义错误条件下的P600 波幅；句法错误时，语义正确和语义错误P600 波幅的差异消失。既往研究[25-27]认为语义错误也会诱发P600 成分，因此语义错误时的P600 波幅大于语义正确时的P600 波幅；这可能是因为所使用的句子任务不同所致，既往研究中单独分析语义正确或错误时的P600，未对语义和句法不同条件的组合进行联合分析。而在本研究中，分析N400 波幅时我们发现语义错误时SZFTD 组只诱发了较小的N400 波幅，而其他3 组诱发的负性N400 波幅相对较大，这使得潜伏期较早的N400 成分变化会对潜伏期较晚的P600 成分造成影响。SZ-FTD 患者在语义错误时未诱发显著的N400 成分，因此对后续的P600 波形无显著作用，因此出现了语义错误时P600 波幅大于语义正确时的情况；而其他3 组语义错误时诱发了显著的N400 活动，影响了后续的P600 活动，因此出现语义正确时P600 波幅大于语义错误的情况。上述语义、句法和组别的交互作用提示SZ-FTD 患者在语义加工水平和句法加工水平均存在异常。

综上，本研究应用了高时间分辨率的ERP 技术，同时研究反映语义加工的N400 成分和反映句法加工的P600成分活动，发现SZ 患者语义加工的神经活动异常，且伴FTD 症状的SZ 患者更为严重，在语义和句法2 个水平加工均存在异常。这提示我们或许在FTD 出现之前SZ 患者的电生理指标已经出现了异常；如果能早期检测发现，及时用药，或许能够尽早预防FTD 症状的出现，对于治疗和预后有一定指导意义。本研究为横断面研究，纳入的患者已接受抗精神病药物治疗，药物可能对研究结果造成影响；横断面研究也未对用药前后进行纵向对比，这是本研究的不足之处。本研究通过采用ERP 技术为SZ 患者语言加工异常的神经机制提供了客观、敏感的电生理指标，未来进一步采用纵向随访研究探索患者接受抗精神病药物治疗前后的比较，并对ERP 成分异常所对应的具体神经通路的改变进行更深入的研究，可能将为阐明SZ 患者语言加工异常的生理学机制提供更充分的证据。

参·考·文·献

[1] 陆林. 沈渔邨精神病学[M]. 6 版.北京: 人民卫生出版社, 2018: 956-1061

[2] Viher PV, Stegmayer K, Giezendanner S, et al. White matter correlates of the disorganized speech dimension in schizophrenia[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2018, 268(1): 99-104.

[3] Rapp AM, Steinhäuser AE. Functional MRI of sentence-level language comprehension in schizophrenia: a coordinate-based analysis[J]. Schizophr Res, 2013, 150(1): 107-113.

[4] Cavelti M, Kircher T, Nagels A, et al. Is formal thought disorder in schizophrenia related to structural and functional aberrations in the language network? A systematic review of neuroimaging findings[J]. Schizophr Res, 2018, 199: 2-16.

[5] Luck SJ. 事件相关电位基础[M]. 范思陆, 丁玉珑, 曲折, 等译. 上海: 华东师范大学出版社, 2009: 27-36.

[6] Kutas M, Hillyard SA. Reading senseless sentences: brain potentials reflect semantic incongruity[J]. Science, 1980, 207(4427): 203-205.

[7] Osterhout L, Holcomb PJ, Swinney DA. Brain potentials elicited by garden-path sentences: evidence of the application of verb information during parsing[J]. J Exp Psychol Learn Mem Cogn, 1994, 20(4): 786-803.

[8] Kumar N, Debruille JB. Semantics and N400: insights for schizophrenia[J]. J Psychiatry Neurosci, 2004, 29(2): 89-98.

[9] Condray R, Siegle GJ, Cohen JD, et al. Automatic activation of the semantic network in schizophrenia: evidence from event-related brain potentials[J]. Biol Psychiatry, 2003, 54(11): 1134-1148.

[10] Sitnikova T, Perrone C, Goff D, et al. Neurocognitive mechanisms of conceptual processing in healthy adults and patients with schizophrenia[J]. Int J Psychophysiol, 2010, 75(2): 86-99.

[11] Wang K, Zhao YL, Tan SP, et al. Semantic processing event-related potential features in patients with schizophrenia and bipolar disorder[J]. Psych J, 2020, 9(2): 247-257.

[12] Kostova M, Passerieux C, Laurent JP, et al. N400 anomalies in schizophrenia are correlated with the severity of formal thought disorder[J]. Schizophr Res, 2005, 78(2/3): 285-291.

[13] 刘登堂, 徐一峰. 思维、语言和交流评定量表(TLC)的信度和效度研究[J]. 上海精神医学, 2008, 20(4): 229-233.

[14] Ye Z, Luo YJ, Friederici AD, et al. Semantic and syntactic processing in Chinese sentence comprehension: evidence from event-related potentials[J]. Brain Res, 2006, 1071(1): 186-196.

[15] Semlitsch HV, Anderer P, Schuster P, et al. A solution for reliable and valid reduction of ocular artifacts, applied to the P300 ERP[J]. Psychophysiology, 1986, 23(6): 695-703.

[16] Kuperberg GR, Sitnikova T, Goff D, et al. Making sense of sentences in schizophrenia: electrophysiological evidence for abnormal interactions between semantic and syntactic processing[J]. J Abnorm Psychol, 2006, 115(2): 251-265.

[17] Ryu V, An SK, Ha RY, et al. Differential alteration of automatic semantic processing in treated patients affected by bipolar mania and schizophrenia: an N400 study[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2012, 38(2): 194-200.

[18] Adams J, Faux SF, Nestor PG, et al. ERP abnormalities during semantic processing in schizophrenia[J]. Schizophr Res, 1993, 10(3): 247-257.

[19] 唐莺莹, 赵旻骅, 杨福中, 等. 精神分裂症患者语义加工N400 成分异常及与思维形式障碍的关联研究[J]. 临床精神医学杂志, 2018, 28(4): 232- 236.

[20] Mathalon DH, Faustman WO, Ford JM. N400 and automatic semantic processing abnormalities in patients with schizophrenia[J]. Arch Gen Psychiatry, 2002, 59(7): 641-648.

[21] Lee CW, Kim SH, Shim M, et al. P600 alteration of syntactic language processing in patients with bipolar mania: comparison to schizophrenic patients and healthy subjects[J]. J Affect Disord, 2016, 201: 101-111.

[22] Papageorgiou C, Kontaxakis VP, Havaki-Kontaxaki BJ, et al. Impaired P600 in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia[J]. Neuroreport, 2001, 12(13): 2801-2806.

[23] Moro A, Bambini V, Bosia M, et al. Detecting syntactic and semantic anomalies in schizophrenia[J]. Neuropsychologia, 2015, 79(Pt A): 147-157.

[24] Perlini C, Marini A, Garzitto M, et al. Linguistic production and syntactic comprehension in schizophrenia and bipolar disorder[J]. Acta Psychiatr Scand, 2012, 126(5): 363-376.

[25] Kuperberg GR, Sitnikova T, Caplan D, et al. Electrophysiological distinctions in processing conceptual relationships within simple sentences[J]. Brain Res Cogn Brain Res, 2003, 17(1): 117-129.

[26] Kolk HH, Chwilla DJ, van Herten M, et al. Structure and limited capacity in verbal working memory: a study with event-related potentials[J]. Brain Lang, 2003, 85(1): 1-36.

[27] Hoeks JC, Stowe LA, Doedens G. Seeing words in context: the interaction of lexical and sentence level information during reading[J]. Brain Res Cogn Brain Res, 2004, 19(1): 59-73.