阿托伐特汀钙制备及工艺研究

赵彩雯 陈洋洋

【摘 要】：目的：探究阿托伐特汀钙制备工艺;方法：进行正交实验设计，以累计释放度作为评价指标，对阿托伐他汀钙中的稀释剂、保护剂、崩解剂、润滑剂的比例及用量进行考察，确定阿托伐他汀钙片的最佳制备工艺条件。结果：阿托伐他汀钙（以阿托伐他汀计）20mg、微晶纤维素86mg，乳糖64mg，碳酸钙88mg，羟丙基纤维素20mg，交联羧甲基纤维素钠19mg，硬脂酸镁3mg，且三个批次验证工艺，均在溶出15min时，达到80%以上。结论：经过正交优化确定的阿托伐他汀钙制备工艺释放效果良好，批间溶出稳定，并且该工艺简单易行。

【关键词】：阿托伐特汀钙;释放度;工艺研究

【中图分类号】R460.6【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）08-24--01

阿托伐他汀钙片是一类高效降脂药[1]。能够有效抑制对肝脏中HMG-CoA还原酶，对混合性高血原发性高血压的治疗效果较好。而且经研究发现阿托伐他汀钙片的疗效及安全性较高。研究指出，服用他汀类药物至最大安全剂量时，阿托伐他汀降酯效果最显著，其能够降低低密度脂蛋白（LDL）水平50%～60%[2]。研究指出，阿托伐他汀钙与其部分代谢产物在机体中均具有药理学活性。机体对其母体药物的生物利用度能够达到14%[3]。1999年9月，阿托伐他汀钙片获准了中国申请药品行政保护[4]，目前，该药品的需求量越来越大，因此各大医药公司正像对其进行研究制备，本研究主要探究阿托伐他汀钙的制备工艺并进行优化。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

实验室干法制粒机（型号：GL1-25;公司：江苏国朗机械制造有限公司）;型高效液相色谱仪（型号：LC-2010C;日本岛津公司）;紫外-可见分光光度计（型号：UV-2501PC;公司：上海精密仪器仪表公司）;溶出仪（型号：ZRS-8G;公司：天津市国铭医药设备有限公司）;单冲压片机（型号：DP/30A;公司：上海精密仪器有限公司）;

1.2试药

阿托伐他汀钙原料药（Cadila Healthcare Limited，纯度 95.6%，水分 3%，批号 AVA1ALJOLA）;阿托伐他汀钙对照品（中国药品生物制品检定所，含量95.8%，批号100590-200501）;氧化镁（安徽山河）;微晶纤维素（安徽山河药）;羧甲基淀粉钠（CMS-Na）（上海厚诚）;泊洛沙姆188（巴斯夫（中国）有限公司）;硬脂酸镁（安徽山河）;欧巴代包衣粉（上海卡乐康）;

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：518905-902AgilentHC-C18柱，C18，5um，250mm×4.6mm;

柱温：35℃;

流动相：乙腈：四氢呋喃：柠檬酸缓冲溶液（30：20：50）;

流速：1.5mL/min;进样体积：20μl;检测波长：244nm。

2.2 处方组成

处方组成为，主药：阿托伐他汀钙（以阿托伐他汀计）;稀释剂：微晶纤维素（MCC），乳糖（LAC）。保护剂：碳酸钙;崩解剂：羟丙基纤维素（HPC）、交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na））;润滑剂：硬脂酸镁;

2.3 制备工艺

将主药阿托伐他汀钙和稀释剂乳糖、微晶纤维素、碳酸钙过60目筛。称取处方量的阿托伐他汀钙与碳酸钙均匀混合，随后依次将交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素混合均匀，混合时间为10min，加入适量水，进行湿法制粒，随后过20目筛，既得湿颗粒。将湿颗粒用托盘承装，放置于干燥箱中干燥，温度设置为65℃。干燥后取样进行水分测定，测的水分需不大于4.0%则为合格。干燥后的颗粒使用18目筛进行整粒。将处方量的润滑剂硬脂酸镁加入整理后的颗粒中，混瑶10min，活得总混颗粒。将混合均匀的可理进行压片，片中差异需要控制在±5%内。再压片过程中随时对片剂的外观，片剂的硬度进行观察检测，并且对片剂的表面，裂片、松片等情况进行观察，压片完成后使用欧巴代进行包衣。

2.4 最优处方的筛选

阿托伐他汀钙处方中包括稀释剂、粘合剂和润滑剂，会对片剂的硬度硬度、脆碎度、崩解时限以及溶出度造成一定影响。因此对稀释剂、粘合剂和润滑剂比例进行四因素三水平正交实验，按正交设计表安排处方、按“2.3”条制备工艺制备阿托伐他汀钙，以溶解度综合评分为评价指标，筛选最佳处方。正交设计见表1，正交试验结果直观分析见表2，正交试验结果方差分析见表3。

由方差分析結果可以得出，A、B、C、D四个因素对阿托伐他汀钙片的释放度均存在影响，其所引起影响程度的顺序是B>A>C>D。

由表2和表3的结果可知，银杏内酯片的最佳工艺为A2B2C1D2。

处方确定为，主药：阿托伐他汀钙（以阿托伐他汀计）20mg;稀释剂：微晶纤维素86mg，占处方组成6.7%。乳糖64mg，占处方组成21.3%。碳酸钙88mg，占处方组成29.3%。羟丙基纤维素20mg，占处方组成6.7%;粘合剂：交联羧甲基纤维素钠19mg，占处方组成6.3%;润滑剂：硬脂酸镁3mg，占处方组成1%;片芯重300mg;

2.5 阿托伐他汀钙释放度的测定

依据优选处方A2B2C1D2，进行连续3个批次验证，并3个批次片剂的释放度进行测定。测定方法依据中国药典2010年版二部附录XC第二法[5]，以900ml盐酸溶液为溶出介质，温度35℃，转速为50r/min，依据此法操作。于溶出5min，10min，15min，20min，30min，45min分钟取溶液10mL，并依据中国药典2010年版二部附录ⅣA进行紫外测定，紫外-可见分光光度法在244nm的吸收波长最大，此外，精密称定阿托伐他汀钙对照品适量，使用盐酸介质溶解，并且稀释成每mL中约含10μg的溶液，使用上述方法进行测定，并对每片阿托伐他汀钙的溶出度进行计算。溶出结果见表4，溶出曲线见图1。

采用最优工艺制备的三批阿托伐他汀钙工艺稳定，且批间均一性良好。

3 讨论

阿托伐他汀钙能够使胆固醇水平明显降低，进而使心肌梗死或者脑卒中的发生概率显著降低。而且，口服阿托伐他汀钙片剂可以迅速吸收[6]。此外，阿托伐他汀钙片进行体外溶出时，15分钟即可达到80%，属于快速溶解[7]。并且有研究指出，该片剂能够快速达到治疗效果[8]。本研究以辉瑞公司的原研药立普妥作为研究基础，参立普妥的处方，其处方组成为微晶纤维素（、一水乳糖、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、碳酸钙、欧巴带等。

本研究以该处方为基础，对处方中稀释剂、保护剂、崩解剂、润滑剂等的用量进行了正交工艺优化，阿托伐他汀钙（以阿托伐他汀计）;稀释剂：微晶纤维素20mg，乳糖64mg，碳酸钙88mg，羟丙基纤维素20mg，粘合剂：交联羧甲基纤维素钠19mg，润滑剂：硬脂酸镁3mg，并且对该处方进行了溶出测定，结果显示，采用最优工艺制备的三批阿托伐他汀钙工艺稳定，且批间均一性良好。可以确定该工艺稳定。

综上所述，经过正交优化确定的阿托伐他汀钙制备工艺释放效果良好，批间溶出稳定，并且该工艺简单易行。

参考文献

[1] 王海，李同良，徐伟娜.阿托伐他汀钙片生产批量成倍放大工艺研究[J].药学研究，2018，37（8）：466-468.

[2] A. Heba Fathi， Ayat Allam， Mahmoud Elsabahy， Gihan Fetih， Mahmoud El Badry. Nanostructured Lipid Carriers for Improved Oral Delivery and Prolonged Antihyperlipidemic Effect of Simvastatin[J]. Colloids and Surfaces B： Biointerfaces， 2017.

[3] Qiaofei Liu， Yuan Li， Zheyu Niu， Yi Zong， Mengyi Wang， Lutian Yao， Zhaohui Lu， Quan Liao， Yupei Zhao. Atorvastatin （Lipitor） attenuates the effects of aspirin on pancreatic cancerogenesis and the chemotherapeutic efficacy of gemcitabine on pancreatic cancer by promoting M2 polarized tumor associated macrophages[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research， 2016， 35（1）.

[4] 李冬艷， 任吉， 吴继卫. 阿托伐他汀钙片的制备工艺研究[J]. 科学技术创新，2017，（36）：16-17.

[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].北京：中国医药科技出版社 ，2007：262-264.

[6] A. Heba Fathi， Ayat Allam， Mahmoud Elsabahy， Gihan Fetih， Mahmoud El Badry. Nanostructured Lipid Carriers for Improved Oral Delivery and Prolonged Antihyperlipidemic Effect of Simvastatin[J]. Colloids and Surfaces B： Biointerfaces， 2017.

[7] Chon Kit Chao， Hao Hu， Liming Zhang，Jihong Wu. Managing the challenges pharmaceutical patent expiry： a case study of Lipitor[J]. Journal of Science and Technology Policy Management， 2016， 7（3）.

[8]张星晨. 氨氯地平/ 阿托伐他汀生物等效性研究[D]. 湖北中医药大学， 2013.