经鼻间歇正压通气联合大剂量牛肺表面活性剂治疗重症新生儿呼吸窘迫综合征的疗效

李 菲, 唐 萍

(陕西省西安高新医院 新生儿科, 陕西 西安, 710068)

新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)为新生儿科常见疾病，致残率、致死率均较高，特别是胎龄<33周的早产儿为该疾病好发群体[1]。临床研究[2]认为，早期实施无创辅助通气，可改善NRDS患儿氧合功能，起到呼吸支持作用，使大部分患儿存活。经鼻间歇正压通气(NIPPV)属新型无创呼吸支持模式，与传统机械通气比较，前者具有更强的辅助通气与呼吸支持作用，且容量伤、气压伤等并发症发生风险低[3]。研究[4]指出，早产儿肺发育不成熟，体内由Ⅱ型肺泡细胞分泌的肺表面活性物质减少或缺乏，导致肺表面张力增高，肺顺应性降低，无效腔样通气，同时呼吸做功明显增加，这些均为引起NRDS的重要原因。联合应用外源性肺表面活性物质治疗，可进一步减轻NRDS患儿病情，降低其病死率。骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、转化生长因子-β1(TGF-β1)为重要转化生长因子家族成员，广泛参与机体多种炎症反应，白细胞介素-6(IL-6)为B细胞刺激因子，能起到免疫调节作用，激活淋巴细胞，导致机体炎症反应加剧。测定上述3者表达水平可为NRDS病情判断与疗效评价提供一定参考[5-6]。本研究观察了NIPPV联合大剂量牛肺表面活性剂治疗重症NRDS的疗效及探讨了对患儿血清IL-6、BMP-7、TGF-β1水平的影响，现将结果报告如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料

选择2015年2月—2018年5月本院收治的重症NRDS患儿78例作为研究对象，纳入标准: 符合《实用新生儿学》[7]中NRDS临床诊断标准者; 病情程度Ⅲ～Ⅳ级者; 患儿经胸片检查示双肺透光度下降，心影及膈肌模糊，重者呈白肺; 出生时间≤12 h者; 患儿家属知情同意本研究。排除标准: 合并先天性心脏病、肺发育不良及呼吸道畸形者; 无法完成肺功能测定者; 合并胎粪吸入综合征、气胸、宫内感染性肺炎、肺出血者; Ⅲ～Ⅳ级颅内出血者; 心血管系统功能不平稳者; 无自主呼吸者; 合并严重感染者; 存在NIPPV治疗禁忌证及对牛肺表面活性剂过敏者。

按随机数字表法将78例患儿分为研究组和对照组，每组39例。研究组男21例，女18例; 出生体质量0.9～2.7 kg, 平均(1.54±0.20) kg; 胎龄25～36周，平均(29.72±2.28)周; 出生后1 min Apgar评分4～7分，平均(5.98±0.54)分; 出生后5 min Apgar评分5～8分，平均(6.83±0.56)分; 病程程度Ⅲ级28例, Ⅳ级11例; 分娩方式为剖宫产26例，阴道分娩13例。对照组男23例，女16例; 出生体质量1.1～2.8 kg, 平均(1.61±0.24) kg; 胎龄25～37周，平均(30.23±2.41)周; 出生后1 min Apgar评分3～7分，平均(6.07±0.43)分; 出生后5 min Apgar评分4～8分，平均(6.95±0.70)分; 病程程度Ⅲ级26例, Ⅳ级13例; 分娩方式为剖宫产27例，阴道分娩12例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 均衡可比。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法: 2组均给予预防感染、纠正酸碱及水电解质紊乱、营养支持、预防呼吸衰竭、维护内环境平稳、保暖等常规治疗，并进行NIPPV。NIPPV采用小儿呼吸机(德国Stephanie公司, Sophie)实施治疗，选择鼻塞式无创呼吸连接界面，设置初始参数(呼吸末正压6～7 cmH2O, 吸气峰压18～25 cmH2O, 呼吸频率20～40 次/min), 吸氧浓度为0.25～0.60, 治疗过程中依据患儿病情调整相关参数。在此基础上，研究组给予患儿大剂量牛肺表面活性剂(北京双鹤现代医药技术有限责任公司，国药准字H20052128)治疗: 用药前，清除患儿呼吸道内分泌物，将100 mg/kg牛肺表面活性剂和灭菌注射用水混合制成混悬液(每70 mg药物溶于1.5 mL灭菌注射用水中); 使患儿仰卧，经气管插管快速一次性滴注给药，滴注完成后加压1～2 min, 并辅助机械通气; 治疗时密切监测患儿病情与一般状况，如症状未见缓解可再给药2～3次, 2次给药间隔6～12 h; 若患儿无严重呼吸道阻塞症状，用药6 h内不进行排痰、吸痰等操作。NIPPV停止指征为患儿生命体征稳定，未见呼吸困难症状，血氧饱和度92%～95%, 血气指标正常，逐渐降低通气参数，当呼吸频率下降至10～15次/min, 吸氧浓度下降至30%时仍能维持血气指标正常，则停止机械通气。

1.2.2 检测方法: 采集患儿4 mL清晨静脉血样，以3 000转/min转速离心10 min, 取上层血清; 用酶联免疫吸附法测定血清IL-6、BMP-7、TGF-β1水平，试剂盒均由上海太阳生物科技有限公司提供，相关操作严格按试剂盒说明书执行。

1.3 观察指标

① 2组疗效。治疗24 h内患儿临床症状显著缓解，血气指标正常，肺通气显著改善，血氧饱和度>95%, 能撤离呼吸机，为显效; 治疗25～48 h患儿临床症状明显减轻，血气指标基本正常，肺通气有所改善，血氧饱和度91%～95%, 为有效; 治疗超过48 h患儿临床症状仍未见缓解，血气指标与肺通气未见改善或加重，血氧饱和度<91%, 不能撤离呼吸机，为无效[8]。总有效率﹦(显效+有效)/总例数×100%。② 2组氧疗时间、机械通气时间、住院时间。③ 2组治疗前后血气指标水平，采用美国IL公司1620型血气分析仪检测动脉血氧分压[pa(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pa(CO2)]、pH值水平。④ 2组治疗前后血清IL-6、BMP-7、TGF-β1水平。⑤ 2组疾病相关并发症发生率。⑥ 治疗后随访至校正18月龄，采用德国耶格公司Master Screen Paed型小儿肺功能仪检测2组肺功能指标[潮气量(VT)、达峰容积比(VPEF/VE)、达峰时间比(TPTEF/TE)、呼吸频率(RR)]水平。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 疗效

治疗后，研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组疗效比较[n(%)]

2.2 氧疗时间、机械通气时间、住院时间

治疗后，研究组氧疗时间、机械通气时间、住院时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组氧疗时间、机械通气时间、住院时间比较 d

2.3 血气指标水平

治疗前, 2组pa(O2)、pa(CO2)、pH值水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组pa(O2)、pH值水平较治疗前升高，且研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后, 2组pa(CO2)水平较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血气指标水平比较

2.4 血清IL-6、BMP-7、TGF-β1水平

治疗前, 2组血清IL-6、BMP-7、TGF-β1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组血清IL-6、BMP-7、TGF-β1水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清IL-6、BMP-7、TGF-β1水平比较

2.5 疾病相关并发症发生率

治疗后，研究组疾病相关并发症的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表5。

表5 2组疾病相关并发症发生情况比较[n(%)]

2.6 肺功能指标水平

随访到校正18月龄，研究组脱落1例，对照组脱落2例。研究组VT、VPEF/VE、TPTEF/TE水平高于对照组, RR水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表6。

表6 2组肺功能指标水平比较

3 讨 论

NRDS患儿在出生后4～6 h出现呼吸困难，并可进行性加重为呼吸衰竭，甚至引发多脏器功能衰竭，造成新生儿死亡[9]。早期无创辅助通气为NRDS的治疗共识, NIPPV能间歇性增高患儿咽喉部压力，进而提升呼吸道压力，使呼吸道压力更加平均，间歇膨胀气道更易于激活自主呼吸，减少呼吸肌做功，减轻呼吸肌疲劳，改善氧合功能，更有效地支持患儿自主呼吸，改善肺通气功能，缓解临床症状[10]。但临床实践发现，单纯应用辅助通气的NRDS患儿仍存在由呼吸困难缓解不理想等引发为呼吸衰竭的可能性。

肺表面活性物质为复杂脂蛋白之一，可维持肺泡容积，防止肺泡萎陷，维持肺泡液体正常交换，避免肺水肿，下调肺毛细支气管表面张力，降低毛细支气管阻塞与痉挛风险，且还具有提高肺通气量与顺应性等功能，在维持正常肺功能中扮演着重要角色[11]。临床研究[12-13]发现，新生儿尤其是早产儿肺泡发育不成熟，肺表面活性物质较匮乏，较难发挥正常功能，可引起病理变化加剧肺组织缺氧，使肺表面活性物质含量进一步减少，产生恶性循环，影响NRDS的发生、发展。由此推测，在辅助通气治疗基础上补充外源性肺表面活性物质对治疗NRDS意义重大。

韦婷艳等[14]研究显示，在经鼻持续正压通气基础上联合应用大剂量猪肺表面活性物质可提高NRDS患儿的治疗效果，促进患儿康复。孔祥永等[15]研究证实，预防性给予牛肺表面活性物质可降低重度呼吸窘迫综合征的发生风险，从而证实肺表面活性物质对疾病发生、转归的作用。本研究应用NIPPV联合大剂量牛肺表面活性剂治疗研究组重症NRDS患儿，结果发现，研究组患儿血气指标情况与肺功能显著改善，恢复加快，疾病相关并发症的发生率降低，疗效提升。牛肺表面活性剂为治疗NRDS的常用外源性肺表面活性物质，提取自健康新生小牛肺中，能有效下调肺泡液-气界面表面张力值，维护肺泡稳定，防止肺不张。相关研究[16]报道，牛肺表面活性剂能改善肺顺应性与氧合功能，提升肺通气功能，促进患儿康复。大剂量应用牛肺表面活性剂时，药物进入肺内后可较长时间存留，并对肺组织产生作用，持续改善肺氧合与通气功能，提升干预效果，促进患儿康复，降低相关并发症的发生风险。

研究[17]发现，抗炎因子与促炎因子在NRDS的发生、发展中起着重要作用。IL-6主要由单核细胞、T细胞、内皮细胞产生，其表达上调，能激活补体与C反应蛋白表达，造成细胞功能损伤，且可提高黏附因子水平，激活淋巴细胞、中性粒细胞，加剧机体炎症反应; BMP-7可参与肺泡组织纤维化过程，提升气道反应性，导致呼吸道平滑肌痉挛加剧; TGF-β1能促使细胞炎症因子朝肺泡上皮组织浸润，加重炎症，导致患儿病情恶化[18-19]。牛肺表面活性剂能显著缓解肺泡上皮间质炎症反应，抑制下游信号通路活化，防止单核细胞、巨噬细胞对肺泡组织的浸润，且还可使肺泡长时间保持打开状态，减少呼吸肌做功，缓解炎症反应，而大剂量应用牛肺表面活性剂可起到增效作用，减轻炎症反应的作用更为明显。本研究结果显示，治疗后，研究组患儿血清IL-6、BMP-7、TGF-β1水平均较对照组患儿下降更显著。

综上所述，联合采用NIPPV与大剂量牛肺表面活性剂治疗重症NRDS患儿，能改善血气指标与肺功能，下调血清IL-6、BMP-7、TGF-β1表达水平，缓解炎症反应，减少疾病相关并发症的发生，促进患儿康复。