盐酸氨溴索联合糖皮质激素治疗特发性肺间质纤维化疗效观察

张粉红, 魏 青, 张蕊荣, 杨晓娟

(陕西省西安大兴医院 药剂科, 陕西 西安, 710001)

特发性肺间质纤维化(IPF)是指原因不明的下呼吸道弥漫性炎症性疾病。IPF以慢性炎症和间质纤维化为主要病理特点，细胞外基质过度沉积可导致缺氧、呼吸困难、干咳无痰，甚至呼吸衰竭[1]。采用糖皮质激素等抗炎为主的治疗方案，可改善患者症状，但不良反应较多，严重影响治疗效果[2], 所以临床常采用联合用药方案。盐酸氨溴索可促进肺泡表面活性物质和分泌物质的排出，调整纤毛运动，减少氧自由基破坏，同时可减少炎性介质释放，进而降低并发症发生率[3]。相关研究[4]表明，盐酸氨溴索可有效提高糖皮质激素治疗IPF患者的疗效。本研究探讨盐酸氨溴索、糖皮质激素联合应用治疗IPF的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年4月—2019年4月本院收治的100例IPF患者为研究对象，纳入标准: ① 患者均符合2002年中华医学会呼吸病学分会制定的《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南》[5]中相关诊断标准; ② 患者年龄40～70岁; ③ 患者具备基本沟通、理解能力; ④ 患者知情并同意。排除标准: ① 心、肝、肾等实质性脏器严重功能不全者; ② 其他原因导致的弥漫性肺间质疾病者; ③ 合并精神系统疾病，存在认知障碍者; ④ 合并结核、真菌、肿瘤及其他肺部原发疾病者; ⑤ 对本研究药物过敏者。本次研究获得本院医学伦理委员会批准。将患者按随机数字表法分为对照组和观察组，每组50例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 方法

对照组给予口服泼尼松(四川康特能有限公司，国药准字H51022911), 初始剂量每天0.5 mg/kg, 连续使用4周; 第5周开始每天0.25 mg/kg, 连续使用8周; 第13周减量为每天0.125 mg/kg, 并维持治疗。观察组在对照组的基础上口服盐酸氨溴索片(上海衡山药业有限公司，国药准字H20103042)30 mg, 3次/d, 2组均持续治疗12周。

1.3 观察指标

所有指标均在治疗前和治疗后3个月进行检测。2组临床疗效判断参照《特发性肺间质纤维化诊断和治疗指南》标准: 患者咳嗽、咯痰及肺部啰音等症状明显减轻或基本消失为显效; 患者临床症状及体征有所缓解为有效; 症状无变化甚至加重为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。采用日本产肺功能测定仪(CHESTAC-8800)测定2组肺功能指标[肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、用力呼吸量(FEV)、一氧化碳弥散量(DLCO)]。采集2组桡动脉血进行血气分析，检测动脉血氧分压[pa(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pa(CO2)]水平。2组血清炎症因子水平: 治疗后抽取静脉血5 mL, 离心20 min, 采用放射免疫分析法检测白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-13(IL-13)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平(仪器为奥地利公司ANTHOSHT11酶标仪)，观察并记录2组并发症发生率。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较

治疗后观察组总有效率为90.00%, 高于对照组的72.00%, 差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组临床疗效比较[n(%)]

2.2 治疗前后2组肺功能比较

2组治疗前VC、FEV/FVC、DLCO差异无统计学意义(P>0.05); 观察组治疗后VC、FEV/FVC、DLCO均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表3。

表3 治疗前后2组肺功能比较

2.3 治疗前后2组血气指标比较

治疗前, 2组pa(O2)、pa(CO2)差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，观察组pa(O2)高于对照组,pa(CO2)低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后2组血气指标比较 mmHg

2.4 治疗前后2组血清IL-10、IL-13、TGF-β1水平比较

治疗前, 2组血清IL-10、IL-13、TGF-β1水平差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，观察组血清IL-10、IL-13、TGF-β1水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表5。

表5 2组血清IL-10、IL-13、TGF-β1水平比较

2.5 2组患者不良反应比较

观察组不良反应发生率为8.00%(4/50), 其中胃肠道反应2例，骨质疏松1例，耐糖量降低1例; 对照组发生胃肠道反应5例，骨质疏松3例，耐糖量降低4例，不良反应发生率为24.00%(12/50)。2组不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

IPF是一种慢性炎症性肺间质疾病。其发病机制至今尚不明确，病理病变为大量成纤维细胞聚集和细胞外基质沉积。IPF早期以肺泡病变为主，后期成纤维细胞大量增生，进而破坏肺泡结构，且晚期可发展为弥漫性间质性肺纤维化，严重危及患者生命安全[6-7], 故早期进行治疗具有重要的意义。

糖皮质激素是治疗IPF的首选药物，该药物具有抗炎、抗纤维化及抗氧化等作用，可减少肺泡巨噬细胞并抑制分泌细胞因子。糖皮质激素通过抗炎和免疫抑制作用抑制肺泡巨噬因子分泌细胞因子，进而延缓IPF进程，但其剂量较大，长期服用糖皮质激素可产生副作用，且停药后复发率较高，会降低患者免疫功能，易引起肺部感染，从而导致疗效不佳[8]。盐酸氨溴索作为黏液调节剂，可调节黏液性和浆液性物质的分泌，润滑呼吸道，并激活黏液和纤毛功能，进而促进分泌物排出气道。盐酸氨溴索具有抗氧化和减少炎性介质释放的作用，对肺组织亲和力较高，耐受性较好，祛痰作用较强，可刺激气道产生肺泡表面活性物，并减少肺组织中氧化剂负荷，两者具有协同功效[9-10]。本研究观察组治疗后总有效率为90.00%, 显著高于对照组的72.00%, 说明盐酸氨溴索联合糖皮质激素比单纯使用糖皮质激素治疗IPF的效果更佳，其原因可能为糖皮质激素长期服用可产生副作用，从而降低临床疗效。盐酸氨溴索能够抑制脂质过氧化物生成，从而减少谷胱甘肽的消耗，且耐受性较好，不良反应小，可有效提高临床效果[11]。谭毅[12]研究表明，盐酸氨溴索联合泼尼松可改善IPF患者肺功能。本研究结果显示，治疗后观察组VC、FEV/FVC、DLCO均显著高于对照组(P<0.05); 治疗后观察组pa(O2)高于对照组,pa(CO2)低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 说明盐酸氨溴索联合糖皮质激素可改善患者肺功能和血气指标。其原因可能为糖皮质激素可抑制肺泡巨噬因子分泌，进而延缓病程，而盐酸氨溴索可促进分泌物排出气道，对肺组织亲和力较高，祛痰作用较强，通过刺激气道产生肺泡表面活性物，并减少肺组织中氧化剂负荷，从而改善肺功能[13]。

近年来相关研究[14-15]表明，多种细胞因子参与IPF的发生、发展。大量细胞因子、炎症细胞等相互作用导致肺组织炎症损伤加重。其中TGF-β1与肺炎关系密切，是人体成纤维细胞，能够刺激成纤维细胞增殖，并促进胶原、纤维连接蛋白等在细胞外基质中沉积，抑制肌成纤维细胞凋亡，而肌成纤维细胞是活动性纤维化的标志，同时能够协调与其他细胞因子的作用，促进细胞增殖[16]。IL-10可抑制多种细胞因子合成，可作为疗效判定的有效指标之一[17]; IL-13主要由活化Th2细胞产生，是引起组织纤维化的重要介质，其可选择性激活TGF-β1导致纤维化，加重炎症反应; TGF-β1可刺激成纤维化细胞生成胶原纤维，加快纤维化进程，可作为判断病变进程及预后的重要参考指标[1, 18]。本研究观察组治疗后血清IL-10、IL-13、TGF-β1水平均显著低于对照组(P<0.05), 说明盐酸氨溴索联合泼尼松可降低机体炎性因子水平，这可能与盐酸氨溴索联合糖皮质激素具有抗炎、抗纤维化、抗氧化及减少炎性介质释放作用有关。