孟鲁司特联合噻托溴铵对支气管哮喘缓解期患者的影响

魏胜全, 薛 华, 王惠霞, 贾汝臻

(1. 陕西省宝鸡市人民医院 呼吸科, 陕西 宝鸡, 721000;2. 陕西省咸阳市人民院 呼吸科, 陕西 咸阳, 712000)

支气管哮喘是以慢性气道炎症为特征的呼吸系统疾病。随着空气质量下降，支气管哮喘发病率有上升趋势，高发群体为儿童，约占总发病人数的30%[1]。支气管哮喘发生可能与遗传、应变原、环境和感染等多种因素相关，临床表现为发作性胸闷、咳嗽、喘息，对患儿身心健康造成严重影响[2]。大多数缓解期支气管哮喘虽无明显临床症状，但气道高反应性、肺功能异常仍然存在，支气管哮喘缓解期治疗已引起临床医师的重视。孟鲁司特是5-脂氧化酶抑制剂和半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，可有效改善肺功能，减轻哮喘症状[3]。噻托溴铵属于阿托品衍生物，对毒蕈碱受体具有较高亲和力，具有舒张支气管平滑肌作用[4]。本研究采用孟鲁司特联合噻托溴铵治疗小儿支气管哮喘，观察其对患儿肺功能的影响，并检测诱导痰中炎症介质、T细胞亚群水平等的变化，从气道病理角度分析孟鲁司特联合噻托溴铵的可能治疗机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年11月—2018年11月本院收治的支气管哮喘缓解期患儿96例，采用计算机生成的随机数字表，将患儿分为观察组(n=48)和对照组(n=48)。观察组中，男28例，女20例; 年龄5～14岁，平均(9.21±1.26)岁; 体质量17.28～41.29 kg, 平均(27.83±5.38) kg; 病程1～3年，平均(2.08±0.46)年。对照组中，男26例，女22例; 年龄4～13岁，平均(9.04±1.41)岁; 体质量16.51～41.63 kg, 平均(26.57±5.84) kg; 病程1～4年，平均(2.23±0.61)年。2组性别、年龄、体质量、病程差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会批准。

纳入标准: ① 患儿年龄≤14岁; ② 患儿符合支气管哮喘诊断标准[5], 并经一段时间治疗转入缓解期; ③ 患儿对孟鲁司特和噻托溴铵均无过敏反应; ④ 患儿家长知情同意。排除标准: ① 合并严重全身性疾病者; ② 具有肺部手术史者; ③ 免疫功能缺陷者; ④ 上气道阻塞者。

1.2 治疗方法

对照组给予化痰止咳、解痉平喘、抗感染及氧疗等常规治疗，同时雾化吸入噻托溴铵(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 批准文号H20140933)18 μg治疗，每日1次。观察组给予孟鲁司特联合噻托溴铵治疗，孟鲁司特钠咀嚼片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130053) 4 mg(6岁以上患儿5 mg)睡前服用，每日1次，噻托溴铵用法和用量同对照组。2组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标

肺功能指标检测: 采用AS-507型肺功能仪(日本美能)检测患者第1秒用力呼气容积 (FEV1)、用力肺活量(FVC)和最大用力呼吸峰流量占预计值百分比(PEF%)。

诱导痰中相关指标检测: 采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎性因子水平及细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管黏附分子-1(VCAM-1)、CD44水平; 采用流式细胞法检测Th1、Th2、Th17、CD8+CD28-、CD4+CD25+等T细胞亚群水平, FACSCalibur流式细胞仪购自美国BD公司。肺功能指标及诱导痰中相关指标均于治疗前和疗程结束后进行检测。观察2组治疗过程中不良反应。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组治疗前后肺功能比较

治疗前，2组各肺功能指标差异无统计学意义(P>0.05), 治疗后，观察组FEV1、FVC和PEF%均显著高于对照组(P<0.05), 见表1。

表1 2组治疗前后肺功能比较

2.2 2组治疗前后诱导痰中炎症因子比较

治疗前，2组诱导痰中IL-6、IL-8和TNF-α水平无显著差异(P>0.05), 治疗后，观察组诱导痰中IL-6、IL-8和TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05), 见表2。

表2 2组治疗前后诱导痰中炎症因子比较 pg/mL

2.3 2组治疗前后诱导痰中T细胞亚群水平比较

治疗前, 2组诱导痰中T细胞亚群水平差异无统计学意义(P>0.05), 治疗后，诱导痰中Th1、CD8+CD28-、CD4+CD25+水平显著高于对照组, Th2、Th17水平显著低于对照组(P<0.05), 见表3。

表3 2组治疗前后诱导痰中T细胞亚群水平比较 %

2.4 2组治疗前后诱导痰中黏附分子水平比较

治疗前, 2组诱导痰中ICAM-1、VCAM-1、CD44水平差异无统计学意义(P>0.05), 治疗后，观察组诱导痰中ICAM-1、VCAM-1、CD44水平显著低于对照组(P<0.05), 见表4。

表4 2组治疗前后诱导痰中黏附分子水平比较 μg/L

2.5 2组不良反应比较

2组均未出现严重不良反应，对照组出现口干2例，观察组出现口干5例，均能耐受, 2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

孟鲁司特是5-脂氧化酶抑制剂和半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，其可通过拮抗气道平滑肌表面的白三烯受体，抑制半胱氨酰白三烯释放，减轻局部炎症，并具有舒张支气管作用，可减轻外界因素诱发的支气管痉挛[6]。郑贵浪等[7]研究显示，孟鲁司特能有效改善支气管哮喘患儿肺功能，降低血清炎症因子水平。噻托溴铵是毒蕈碱受体拮抗剂，其可通过拮抗气道平滑肌表面的毒蕈碱受体，抑制平滑肌收缩，使气道阻力减小，提升肺功能[8]。李玉磊等[9]采用噻托溴铵治疗重度支气管哮喘患者，结果显示，与对照组比较，观察组肺功能指标明显改善，治疗总有效率明显升高，认为噻托溴铵能有效控制患者临床症状，改善肺功能。本研究采用孟鲁司特联合噻托溴铵治疗缓解期支气管哮喘，结果发现联合治疗后，肺功能指标FEV1、FVC和PEF%均显著改善(P<0.05), 提示两者联合治疗能加速肺功能恢复，与李凯歌等[10]采用孟鲁司特与噻托溴铵联合治疗96例支气管哮喘成年患者结果相似。

支气管哮喘发病与气道重塑、气道炎症反应、免疫功能紊乱等密切相关，既往研究对支气管哮喘治疗效果的评估多集中在临床症状及肺功能改善方面。随着对疾病的深入了解，有学者[11]认为在临床症状、肺功能损伤发生之前，气道已出现病理改变，且气道病理变化所致的临床症状改变会被支气管舒张药物作用掩盖，也就是说仅通过临床症状和肺功能改善不能全面评价支气管哮喘的治疗效果。诱导痰法是近年来临床应用的无创气道炎症检查方法，具有简单、有效、重复性高等优点，敏感性更高，可客观反映气道病理变化[12]。本研究检测诱导痰中炎症介质、T细胞亚群水平、黏附分子水平发现，联合治疗能有效降低诱导痰中炎性因子水平和黏附分子水平，改善T细胞亚群失衡。

IL-6、IL-8和TNF-α是与支气管哮喘关系紧密的炎性因子。IL-6由肺成纤维细胞、单核细胞和气道上皮细胞分泌，与局部感染有关。IL-8由中性粒细胞分泌，是一种趋化细胞因子，在哮喘的发病中起重要作用。TNF-α由单核巨噬细胞、中性粒细胞分泌，是支气管哮喘发生的重要启动因子，此外还能诱导炎症相关基因或因子表达[13]。田祖慧等[14]发现支气管哮喘患儿诱导痰中IL-6、IL-8和TNF-α水平较健康儿童显著升高，认为炎症因子与气道上皮细胞受损及气道重塑有关。本研究显示，联合治疗可有效降低诱导痰中IL-6、IL-8和TNF-α水平，提示该治疗方式能有效改善气道局部炎症反应。

免疫功能紊乱也是支气管哮喘发生的重要机制之一，主要表现为T细胞亚群失衡。T淋巴细胞中的辅助性CD4+T细胞在免疫炎症反应调节过程中起重要作用，根据功能与特征不同，可分为Th1、Th2、Th17及Treg细胞亚群。Th1细胞主要通过分泌INF-γ, 发挥抗菌、抗原虫等免疫反应作用，并对Th2细胞功能具有抑制作用。Th2细胞通过分泌白细胞介素-4(IL-4)等炎性因子诱导发生，促进嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞浸润，使气道炎症反应加重。Th17细胞通过分泌白细胞介素-17(IL-17)募集中性粒细胞，诱导炎症反应。Treg细胞则包括CD8+CD28-T细胞、CD4+CD25+T细胞，具有免疫及负向调节功能，可抑制Th17细胞功能，避免自身免疫性疾病发生[15-16]。本研究显示，联合治疗可改善诱导痰中T细胞亚群失衡，使患儿气道局部免疫系统恢复正常，局部抵抗能力增强，进而有助于疾病恢复。

黏附是嗜酸性粒细胞向气道浸润的重要环节, ICAM-1、VCAM-1、CD44等黏附分子均参与其中。ICAM-1在嗜酸性粒细胞与气道上皮细胞黏附过程中发挥重要作用，而VCAM-1在嗜酸性粒细胞向气道浸润过程中发挥重要作用。CD44作为细胞黏附分子家族的一员，可介导细胞间、细胞基质间的黏附，可识别并连接透明质酸，使嗜酸性粒细胞黏附于血管内皮细胞[17-20]。嗜酸性粒细胞活化程度可直接通过诱导痰中黏附分子水平反映，本研究联合治疗后，哮喘患儿诱导痰中黏附分子水平显著降低(P<0.05)，提示该治疗方式可有效抑制嗜酸性粒细胞活化，进而控制疾病发展。

综上所述，孟鲁司特联合噻托溴铵治疗支气管哮喘患儿可改善其肺功能，该治疗方式作用机制可能与有效降低诱导痰中炎性因子和黏附分子水平、改善T细胞亚群失衡有关。此外，联合治疗不会显著增高不良反应发生率，安全性较高。