伴免疫性血小板减少的结外NK/T细胞淋巴瘤1例

王亮何颖芝韦祁梁丹

作者单位：100730 北京 1首都医科大学附属北京同仁医院血液科；510280 广州 2南方医科大学第二临床医学院，南方医科大学珠江医院血液科；510515 广州 3南方医科大学第一临床医学院，南方医科大学南方医院血液科

结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是一种与EB病毒相关的侵袭性淋巴瘤，多数患者就诊时为早期，常见于鼻腔等上呼吸道及消化道部位［1］。少数患者初诊时伴有噬血细胞综合征，此类患者预后极差。B细胞非霍奇金淋巴瘤及血管免疫母T细胞淋巴瘤可伴有免疫系统紊乱，表现为免疫性血小板减少或类似自身免疫病的症状［2-3］，但ENKTCL罕见类似报道。本文报道1例以免疫性血小板减少为主要首发表现的ENKTCL，以期提高临床医师对ENKTCL免疫相关合并症的认识，在不明原因所致血小板减少的鉴别诊断中，拓宽思路，尽早明确诊断。

1 临床资料

患者，女，27岁，2019年1月23日因无明显诱因双下肢瘀点、瘀斑，口腔牙龈出血，左下肢肿痛，就诊当地医院，血常规示：白细胞5.89×109/L，血红蛋白121 g/L，血小板 6×109/L，2018年体检血常规未见异常。2019年1月26日转诊珠江医院，查体：一般状况良好，双下肢散在瘀点瘀斑，左侧大腿增粗、皮温稍高、轻度压痛，考虑血肿。实验室检查示：白细胞3.60×109/L，血红蛋白 89 g/L，血小板 3×109/L；乳酸脱氢酶743.1 IU/L，肝肾功能及血脂相关指标均未见异常；自身抗体谱及血管炎症相关指标均为阴性；凝血功能未见异常，纤维蛋白原2.6 g/L；贫血组套未见异常；铁蛋白214 ng/mL，叶酸、维生素B12、血清铁均正常。骨髓细胞学检查示：骨髓增生活跃，全片共见巨核细胞251个，分类200个，其中幼巨核细胞84个、颗粒巨核细胞114个、产板巨核细胞2个，考虑巨核细胞增多伴成熟障碍（图1A）。腹部彩超未见异常。初步考虑患者存在免疫性血小板减少症（immune thromobocytopenia，ITP），不除外原发性 ITP，同时伴左下肢血肿。次日静脉滴注地塞米松40 mg d1～4；1月30日间断发热，最高体温为38.7℃，胸部X片提示双肺炎症。下肢彩超示：左大腿肿胀处皮下组织增厚并组织间隙积液，符合蜂窝织炎声像表现，双下肢动静脉未见血栓形成。皮肤科会诊考虑局部丹毒可能；予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g（每8 h一次），体温无明显改善；改用美罗培南1 g（每8 h一次），万古霉素1 g（每 12 h一次），卡泊芬净 50 mg（每日一次），仍持续发热，体温波动于38～39℃；1月31日加用免疫球蛋白15 g d1～3，血小板逐渐恢复正常。2月10日行胸部CT检查示：两肺多发片状磨玻璃影及多发结节状、肿块状阴影，考虑炎症。调整抗生素为替加环素50 mg（每12 h一次）+头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g（每8 h一次）+伏立康唑200 mg（每12 h一次）。症状无明显改善，同时出现咳嗽咳痰。2月21日行肺部病变穿刺活检，病理示：见部分炎性坏死组织，未见有形组织成分。实验室检查示：铁蛋白3 259.60 ng/mL；NK细胞比例下降；EBV-DNA拷贝数为1.6×105/mL。复查骨髓细胞学示：骨髓增生轻度活跃，可见幼稚淋巴细胞占1%，形状不规则；浆网细胞易见，可见个别噬血现象（图1B）。综合考虑不除外NK/T细胞淋巴瘤伴噬血细胞综合征可能。PET-CT检查示：双上臂、胸腹壁、双侧臀部（图1C）和双下肢皮下及肌肉（图1D）见多发结节状、斑片状、条状和块状异常浓聚影，SUVmax为11.7，SUVave为4.2；双肺内见多发斑片状和类结节状阴影，代谢不同程度增高，考虑为淋巴瘤侵犯双肺（图1E）；全身骨髓放射性分布弥漫性增高，考虑为淋巴瘤浸润可能。患者症状进一步加重，同时出现进行性贫血伴有重度呼吸衰竭，转入ICU后行右颈部及左侧大腿皮肤及肌肉活检，病理检查示：右侧颈部肌肉、左侧大腿内侧肌肉及皮肤组织中见大量异型淋巴细胞浸润，局部可见大量坏死及出血；免疫组化检查示：CD3（浆+）、CD4（-）、CD8（-）、CD5（-）、CD56（++）、Ki67（+，约 70%）、P53（+，约 80%，突变型）、Pax-5（-）、CD20（-）、TIA-1（+）、GZB（+）、EBER（+）；考虑为ENKTCL，累及皮肤及骨骼肌，骨骼肌组织溶解性坏死。抗球蛋白试验（Coombs试验）示：直接Coombs试验（2+），间接Coombs试验（-）。3月7日采用P-GemOX方案（培门冬酶2 500 IU/m2，吉西他滨1 g/m2，奥沙利铂100 mg/m2，d1）化疗，同时加强抗感染及对症治疗，精神状况一度好转，双下肢肿痛消退，但体温下降不明显，最终因多脏器功能衰竭于3月12日死亡。

图1 骨髓涂片及PET-CT检查结果Fig.1 The bone marrow smears and PET-CT scan imaging

2 讨论

ENKTCL是我国最常见的一种EBV相关性T细胞淋巴瘤，多数患者因鼻腔病变导致鼻塞或鼻部外形改变得以早期确诊。仅少数患者初诊时以噬血细胞综合征表现为主，因此此类患者难以早期诊断，确诊时往往已为晚期，预后极差。本例患者主要表现为身体多部位瘀斑及出血，血常规提示血小板减少。进一步行骨髓涂片及流式细胞学检查未见明显恶性肿瘤细胞浸润，且无发热、脾大、吞噬血细胞现象，初步诊断为ITP，给予地塞米松和免疫球蛋白治疗，血小板计数恢复，但反复高热，抗感染效果不佳，考虑恶性肿瘤可能。因此，临床上针对此类年轻女性患者，首先需除外原发性ITP。B细胞性非霍奇金淋巴瘤，如小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病或血管免疫母T细胞淋巴瘤，免疫性血细胞减少常见［2-3］。而淋巴瘤患者伴血小板减少的可能原因有以下几方面：⑴淋巴瘤细胞浸润骨髓导致造血障碍；⑵伴噬血细胞综合征导致血小板被吞噬破坏；⑶免疫紊乱导致免疫性血小板减少。但目前未见以ITP为首发表现的ENKTCL报道。本例患者经PET-CT检查见多发结外鼻外病变受累，以全身多发骨骼肌、肺部广泛浸润为著，最终确诊为ENKTCL。同时患者后续出现进行性贫血，Coombs试验阳性，可见ENKTCL患者可能伴ITP。因此，临床上对ITP鉴别诊断时，应拓宽思路，积极完善影像学检查，除外恶性肿瘤的可能。同时建议将EB病毒筛查作为常规，若EBV-DNA为阳性，则需高度警惕ENKTCL的可能。

本例患者最终根据皮肤肌肉组织活检病理得以确诊，其中肺部穿刺活检可见大量坏死及出血坏死组织而难以确诊。ENKTCL病理上常表现为嗜血管性，多伴血管破坏和组织坏死，可疑情况下需多次、多部位活检，结合免疫组化 CD3（浆+）、CD56（+）、TIA-1（+）、GZB（+）及 EBER（+）可确诊 ENKTCL［1］。多数淋巴瘤对激素敏感，应用激素后数天肿瘤即可缩小甚至消失，因此在病理活检前应避免应用激素。本例患者前期因治疗ITP，活检前应用了大量激素，因此可能进一步影响病理诊断。

既往研究表明，晚期ENKTCL对门冬酰胺酶为基础的化疗方案效果不理想［4］，易表现为原发或继发耐药；尤其伴噬血细胞综合征的晚期ENKTCL预后极差［5］，以门冬酰胺酶为基础的方案不能显著改善预后，亟需探索新的治疗策略。本例患者确诊为ENKTCL且伴有噬血细胞综合征，给予P-GemOX（培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂）方案化疗，同时加强抗感染及对症治疗，但疾病迅速进展，最终因多脏器功能衰竭死亡。近年来，研究表明ENKTCL患者高表达PD-L1［6］，因此靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗对复发难治ENKTCL具有良好的抗肿瘤活性［7］。LIU等［8］研究亦报道纳武单抗（PD-1单抗）单药治疗复发/难治EB病毒相关性噬血细胞综合征可取得良好效果，但能否将PD-1单抗作为一线治疗，联合门冬酰胺酶为基础的化疗方案来进一步改善伴噬血细胞综合征ENKTCL患者预后，有待前瞻性临床研究证实。

综上，ENKTCL患者可伴有免疫紊乱所致免疫性血细胞减少，对此类隐匿表现的患者应尽早寻找原发灶的病理活检来明确诊断。对于伴有噬血细胞综合征的晚期ENKTCL患者，或可尝试以门冬酰胺酶为基础的免疫治疗联合方案。