血清胱抑素C与非瓣膜性房颤患者左房内径的关系

雍莉，赵立志

心房颤动(atrial fibrillation，AF)(简称房颤)是临床最常见的心律失常之一，其患病率随年龄增加而增长。研究显示，在60岁以下的人群中，AF患病率<1%，而在80岁以上的人群中，AF患病率则增加至>7%[1-3]。房颤不仅可引起心悸、胸闷等不适症状，还可导致中风、心力衰竭、认知障碍甚至死亡等不良事件[4-5]，给家庭及社会造成了巨大的经济负担。左房内径增大是发生房颤公认的独立预测因子[6]，ENGAGE AF-TIMI 48研究[7]显示有2/3的房颤患者出现了左房增大。左房增大伴随着心房心肌细胞的改变，如心肌细胞肥大、凋亡、坏死、纤维化等，而炎症反应参与并调节上述病理过程。越来越多的研究已经证实多种炎症因子参与了房颤的发生和发展[8-10]。血清胱抑素C(cysteine protease inhibitor-c,Cys-c)是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，近年来的研究发现，胱抑素C与炎性反应密切相关[11]。多项研究显示胱抑素C与冠状动脉粥样硬化、心衰等疾病的发生、发展关系密切[12-14]。但是，胱抑素C和非瓣膜性房颤患者左房内径之间是否存在相关性仍是未知的。因此，本研究旨在分析胱抑素C与房颤发生、发展的可能关系。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月—2019年11月我院心内科收治的非瓣膜性房颤患者146例，根据房颤分类标准将其分为3组，其中阵发性房颤组58例，持续性房颤组48例，永久性房颤组40例，另选同期收治我院的无房颤病史患者86例作为对照组。纳入标准：符合AHA/ACC/HRS 2014 年《心房颤动患者治疗指南》中非瓣膜性房颤诊断标准的患者，即除外中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣置换术后的房颤患者。同1个患者多次住院资料，保留住院时间最早的1次或相关资料最完整的1次记录，其余住院资料排除。排除标准:(1)合并有心脏瓣膜病、先天性心脏病、扩张型心肌病、充血性心力衰竭、肥厚型心肌病等心脏疾病患者；(2)合并有其他类型的心律失常者；(3)严重肝、肾功能不全；(4)合并感染性疾病或者自身免疫性疾病者以及恶性肿瘤患者。(5)超声图像质量欠清晰影响分析者。

1.2 方法 收集患者相关临床资料，包括性别、年龄、既往史、吸烟史、糖尿病史、高血压病史，入院后次日清晨空腹采血完善实验室指标(血常规、肝肾功能、NT-proBNP)。对所有患者行超声心动图检查，记录左房内径(LAD)、左室射血分数(LVEF)。通过电子病历采集患者完整的临床资料，并录入电子数据库，为保证准确性，由双人独立录入并校对。

2 结果

2.1 房颤组与对照组组间一般资料比较[1]房颤组与对照组患者间性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；房颤组与对照组白细胞计数(WBC)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、NT-proBNP、LAD、左室射血分数(LVEF)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 房颤组与对照组基本资料比较

2.2 房颤各亚组与对照组Cys-c与LAD比较 阵发组、持续组、永久组血清胱抑素C水平高于对照组，持续组、永久组血清胱抑素C水平高于阵发组，永久组血清胱抑素C水平高于持续组(P<0.05)；持续组、永久组LAD 高于对照组，持续组、永久组LAD 高于阵发组，永久组LAD 高于持续组(P<0.05)，阵发组LAD与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 房颤组各亚组及对照组Cys-c、LAD比较

2.3 胱抑素C与临床指标的相关性分析 非瓣膜性房颤患者血清胱抑素C与WBC、hs-CRP、NT-proBNP、LAD 均呈正相关关系(r=0.271、0.816、0.526、0.856，P<0.05)。

2.4 多元线性回归分析显示胱抑素C、hs-CRP、NT-proBNP是左房内径增大的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 相关指标与左房内径的多元线性回归分析

3 讨论

房颤是一种常见的心血管疾病，我国的流行病学研究显示房颤的患病率为0.2%，年发病率为0.5‰，且在随访的11年间房颤的患病率增加了20倍，与房颤相关的卒中风险增加了13倍[15]，房颤及其并发症严重威胁人类生存及健康。目前房颤的发生机制尚不明确，现有的关于房颤形成机制的假说包括电生理机制及病理生理机制，维持和触发房颤的电生理机制包括局灶触发机制、多发子波折返、局灶激动、rotor学说，而病理生理机制包括电重构、结构重构(如心肌肥厚、纤维化、脂肪浸润、心房扩大、心肌细胞超微结构变化等)、神经内分泌因素、氧化应激、炎症等[16]。

左房内径增加是心房结构重构的指标之一，本项研究显示房颤患者左房内径明显大于非房颤患者，且与阵发性及持续性房颤患者相比，永久性房颤患者的左房内径增加更显著。左房内径大小与左房射血分数间呈负相关关系，与CHADS2评分呈正相关[7]，一项Meta分析[17]显示卒中风险随左房大小的增加而增加。Ulrich等[18]通过羊的动物试验证实心房扩张是由于房颤期间房性收缩力丧失导致房室顺应性增加所致，房颤复律后恢复心房收缩力时，心房顺应性和大小可恢复，现有的临床研究也证实房颤复律后可逆转左房重塑及左房内径。多项研究显示左房内径增加是房颤射频消融术后复发风险的独立预测因素[19-21]，且与射频消融术后左室射血分数值改善呈负相关，术前左房内径越大的患者消融治疗术后心功能获益越小[22]。胱抑素C是一种低分子量蛋白质(13kDa)，在人体有核细胞中表达并以恒定的速率释放[23]，与血清肌酐不同，它不受年龄、性别、种族和肌肉重量影响[24]，胱抑素C在肾小球中自由过滤，随后被肾小管吸收，在肾小管中局部完全降解，而无需重新进入血液[25]。它具有多种生物学功能，包括通过抑制半胱氨酸肽酶(特别是组织蛋白酶B，H，L和S)来控制细胞外蛋白水解[26]，调节免疫系统[27]，参与炎症反应[22]。研究发现在无慢性肾功能不全的老年患者中胱抑素C与超敏C反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎性因子呈线性关系[9]。王锡惠等[28]研究发现血清胱抑素C是发生房颤的独立危险因素，本研究结果与其一致，房颤患者血清胱抑素C显著高于非房颤患者，此外胱抑素C与左房内径呈正相关，回归分析显示白细胞计数、超敏C反应蛋白及胱抑素C均为左房内径增大的独立危险因素，且在分析血清胱抑素C与各项临床指标相关性的过程中发现，血清胱抑素C与炎性标志物C反应蛋白、白细胞计数存在正相关关系。Fruscati等[29]在1990年发现炎症活动与房颤有关，通过对房颤患者的心肌进行活检明确炎症反应水平，后续的多项研究也证实炎症反应参与房颤的发生、发展[9-10,30]，因此血清Cys-C 与心房颤动的关系可能与慢性炎症密切相关。胱抑素C与超敏C反应蛋白等炎性介子可能通过调节炎症过程参与心肌间质纤维化、心肌细胞凋亡[31-32]，从而引起心房结构重构，这些变化作为异位病灶和异质性传导，可产生不一致的波阵面，从而形成折返激动[33]，进而参与房颤的发生及维持过程。

综上所述，胱抑素C与房颤患者左房内径间存在正相关关系，胱抑素C可能通过参与炎症反应引起心房重构进而导致房颤的发生。胱抑素C是潜在的预测房颤发生及房颤射频消融术后复发的重要标志物。但该研究为小样本、单中心的临床观察研究，胱抑素C参与房颤发生、发展的具体机制还有待进一步的临床及基础研究去证实。