谷氨酰胺联合恩替卡韦对失代偿肝硬化患者肝纤维化及免疫应答的影响

张威

肝硬化是一种常见的肝脏慢性疾病，其发病主要是由酒精中毒、营养障碍、病毒性肝炎等原因所造成，而失代偿肝硬化则属于肝硬化的晚期阶段[1]。目前临床并无治疗该病的特效手段。恩替卡韦是一种临床常用抗病毒药物，但单一用于治疗失代偿肝硬化患者临床效果并不理想[2]。因此，本资料探讨谷氨酰胺联合恩替卡韦治疗失代偿肝硬化患者对其肝纤维化及免疫应答的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年6月—2018年3月收治的失代偿肝硬化患者80例为研究对象，按照随机数表法将其分为对照组(40例)和观察组(40例)。对照组男23例，女17例；年龄33～68(50.50±10.26)岁；乙型肝炎肝硬化25例，酒精性肝硬化8例，原发性胆汁性肝硬化4例，其他3例。观察组男19例，女21例；年龄35～71(53.00±11.31)岁；乙型肝炎肝硬化27例，酒精性肝硬化6例，原发性胆汁性肝硬化5例，其他2例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本资料经医院伦理委员会批准。

1.2 入选标准 (1)纳入标准：①患者均符合由中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的《肝硬化中西医结合诊疗共识》中关于肝硬化失代偿期的诊断标准：血清白蛋白低于35 g/L，胆红素高于35 μmol/L，AST及ALT升高，一般属Child-PughB、C级[3]；②患者对研究均知情且签署知情同意书；③患者入组前2周内未服用对本资料结果有影响的药物。(2)排除标准：①处于妊娠期、哺乳期的患者；②无法配合医护人员进行检查及研究者；③对本资料用药过敏者。

1.3 方法 对照组患者给予恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格0.05 mm)进行抗病毒治疗：0.5毫克/次,1次/天，口服治疗。观察组患者在对照组基础上给予谷氨酰胺联合益生菌治疗：温水冲服谷氨酰胺(地奥集4团成都药业股份有限公司，国药准字H51023598)，750毫克/次，3次/天。2药均需连续服用24周。

1.4 观察指标 对比分析2组患者治疗24周后肝纤维化指标、免疫细胞因子及凋亡分子水平。治疗24周后于患者空腹时取其3～5 mL肘静脉血，离心后取血清，使用美联免疫吸附法对患者HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、TGF-β1、IL-4、IL-10、IL-17、IL-22水平进行测定；抽提全血 RNA后反转录为互补DNA，并进行荧光定量PCR扩增，测定FAS、CYCS、CASP3、CASP8、CASP9的信使RNA表达量。

2 结果

2.1 2组患者肝纤维化指标水平比较 治疗后，观察组患者HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者肝纤维化指标水平比较

2.2 2组患者免疫细胞因子水平比较 治疗后，观察组患者TGF-β1、IL-4、IL-10、IL-17、IL-22水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者免疫细胞因子水平比较

2.3 2组患者免疫细胞凋亡分子水平比较 治疗后，观察组患者FAS、CYCS、CASP3、CASP8、CASP9水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者免疫细胞凋亡分子水平比较

3 讨论

失代偿肝硬化属于肝硬化的晚期阶段，是终末期肝病最常见的类型[4]。患者肝硬化病情发展过程中，干细胞会因乙型肝炎病毒持续复制而出现损伤，进而引起炎症反应激活，使纤维缔结组织增生修复，最终导致肝纤维化。乙型肝炎病毒无法清除并持续复制是导致抗病毒免疫功能低下的重要因素，而近年来在治疗肝硬化时多以免疫调节药物为主[5]。

谷氨酰胺具有重要的免疫调节作用，是T细胞分泌、增殖及维持其功能所必需的，能够促进淋巴细胞和巨噬细胞分化和增值，并增加TNF、IL-1等细胞因子的合成，对乙型肝炎病毒的清除较为有利[6]。在肝纤维化形成过程中，细胞外基质中糖蛋白、蛋白多糖等合成增多，降解减少，可导致肝脏中细胞外基质沉积过渡，进而使局部组织形成纤维化[7]。本资料使用谷氨酰胺联合恩替卡韦治疗失代偿肝硬化患者，结果显示，较对照组，观察组患者HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平均较低，可见谷氨酰胺联合恩替卡韦治疗肝硬化患者可更有效地抑制其肝纤维化进程。乙型肝炎病毒持续感染时，炎症反应及免疫应答紊乱可导致肝脏损伤、纤维化。本资料中，较对照组，观察组患者TGF-β1、IL-4、IL-10、IL-17、IL-22水平均较低，可见谷氨酰胺联合恩替卡韦治疗肝硬化患者可更有效地改善患者免疫应答。肝硬化患者体内病毒持续复制与免疫应答紊乱联系密切，免疫细胞过度凋亡可引起免疫应答紊乱及免疫细胞功能改变[8]。较对照组，观察组患者FAS、CYCS、CASP3、CASP8、CASP9 的mRNA表达量均较低，可见谷氨酰胺联合恩替卡韦治疗肝硬化患者可更有效地抑制该病患者体内免疫细胞凋亡。

综上所述，谷氨酰胺联合恩替卡韦治疗失代偿肝硬化患者可有效改善患者肝纤维化指标、免疫细胞因子及凋亡分子水平，临床效果显著，值得应用推广。