新发心房颤动作为恶性肿瘤风险标记

沈毛琦 刘德平

100730北京协和医学院研究生院 中国医学科学院 北京医院心内科 国家老年医学中心

心房颤动(房颤)，是常见的心律失常疾病。据2010年《全球疾病负担研究》估计，全球房颤患病人数约为3300万[1]。房颤相关的危险因素有年龄、男性、冠心病、高血压等，其中一部分也是恶性肿瘤的危险因素[2]。房颤与多种疾病的患病率和死亡率增加有关，如心肌梗死[3]、心力衰竭[4]。目前有部分研究提示新发房颤的诊断和后续恶性肿瘤的诊断有关[5-9]。有研究表明，房颤患者非心血管疾病死亡占总死亡35.8%(大部分是恶性肿瘤)[10]。另一方面，还有研究表明恶性肿瘤及相关治疗也可能增加房颤的发病风险[11]。随着人口老龄化的进展，房颤和恶性肿瘤的患病率会逐年升高，尤其是在人口不断膨胀的发展中国家。鉴于这两种疾病的患病率和相关治疗成本都很高，它们将会成为全球健康问题的重要负担，而二者的关系，如上所述，似乎非常复杂。进一步了解房颤能否作为恶性肿瘤的风险标记对于临床实践及公共卫生具有重要意义。

1 房颤与后续恶性肿瘤诊断的关系

Ostenfeld等[6]进行了一项基于1980—2011年间全丹麦7 920 831人的队列研究，随访3.4年(中位随访时间)后，发现新发房颤患者269 742例，其中6 656例在房颤诊断后的3个月内确诊恶性肿瘤，标准化癌症发病率(standardized incidence ratios，SIR)为5.11(95%CI：4.99～5.24)，提示房颤能作为短期内恶性肿瘤的风险标记，并且与肺癌、肾癌、结肠癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤的相关性较强。而房颤诊断3个月后发现恶性肿瘤风险降低，SIR为1.13(95%CI：1.12～1.15)，提示大多数的恶性肿瘤可能在患者诊断为房颤时就已经存在。该研究的不足之处是没有校正性别、年龄等其他房颤和肿瘤共有的危险因素，可能会产生混杂偏倚，从而高估或者低估了房颤与恶性肿瘤之间的真实联系。

此外，Conen等[7]进行了一项大型、长期的回顾性队列研究，研究对象来自一项女性健康试验(阿司匹林对比维生素E预防心血管疾病)，在1993—1995年间，年龄≥45岁、无房颤和其他心血管疾病、无恶性肿瘤病史的女性进入随机化分组治疗，2004年干预治疗停止后研究对象全部进入后续的观察性队列研究。最终入选34 691名女性。经19.1年(中位随访时间)随访后，共确诊1 467例新发房颤，在房颤诊断之后确诊恶性肿瘤147例。新发房颤患者相比于未确诊房颤患者，校正年龄后的恶性肿瘤风险比(hazard ratio，HR)为1.58(95%CI：1.34～1.87，P<0.0001)，多变量校正后的HR为1.48(95%CI：1.25～1.75，P<0.001)，提示新发房颤和恶性肿瘤显著相关。新发房颤后3个月内确诊恶性肿瘤的相对风险最高，HR为3.54(95%CI：2.05～6.10，P<0.001)；并且在新发房颤3个月后、1年后HR仍显著增高，校正后HR分别为1.39(95%CI：1.17～1.66，P<0.001)和1.42(95%CI：1.18～1.71，P<0.001)，提示并不是所有的恶性肿瘤都存在于房颤诊断时。研究还显示，新发房颤和结肠癌的相关性较强。该研究的不足是通过调查问卷确定疾病诊断，但终点委员会是根据诊断标准对所有医疗记录进行审核以确定诊断成立，这在一定程度上可以减少由研究对象回忆病史错误或报告错误所导致的回忆偏倚和报告偏倚。

还有研究也提示新发房颤的诊断和后续恶性肿瘤的诊断有关。例如Vinter等[8]进行的一项回顾性队列研究，对1993—1997年间访问研究中心、完成问卷的，并且无房颤及恶性肿瘤病史的26 222名男性及28 879名女性进行随访调查研究，经16.7年(男性)和19.6年(女性)年后(中位随访时间)，共确诊1 711例新发房颤，房颤诊断之后在男性和女性中分别确诊恶性肿瘤416例和190例。新发房颤患者相比于未确诊房颤患者，恶性肿瘤HR在男性和女性中分别为1.41(95%CI：1.26～1.58)和1.15(95%CI：1.02～1.31)。提示新发房颤的诊断与后续恶性肿瘤的检出率升高有关。在房颤确诊后的90天内，其HR在男性分组为2.89(95%CI：2.10～4.98)，在女性分组为3.72(95%CI：2.49～5.56)，且相比于一年之内及整个随访期间的检出风险，也要高出很多。

Hung等[9]进行的一项回顾性队列，从2005—2010年间100万人的随机样本中选取年龄≥20岁，无房颤、恶性肿瘤病史，且1年内至少2次在门诊就诊或住院期间至少1次确诊为新发房颤的患者。最终入选5 130例。经3.4年(平均随访时间)后，共检出330例在房颤诊断之后确诊为恶性肿瘤的患者。新发房颤患者相比于一般人群，校正年龄、性别后的SIR为1.41(95%CI：1.26～1.57)，提示新发房颤患者与一般人群相比，后续检出恶性肿瘤的风险增加了41%，且肺癌和结肠癌的SIR明显高于预期。研究的不足是对于从诊断房颤到诊断恶性肿瘤的这段时间，没有进一步分层分析，故新发房颤与恶性肿瘤的关系是否会随着时间改变不得而知。

临床中，我们也经常发现，房颤往往和恶性肿瘤处于共病状态，我们需更多的前瞻性研究，来评估将房颤纳入恶性肿瘤预测模型能否提高其预测性能，为恶性肿瘤的早期干预提供理论依据。

2 可能的机制

2.1 共同的危险因素

房颤和恶性肿瘤存在共同的危险因素包括年龄、吸烟、酗酒、肥胖等。共同的危险因素可能通过如炎症、氧化应激、凋亡与抗凋亡平衡失调等造成房颤和恶性肿瘤相关[12-13]。这也强调了在研究二者关系时校正这些因素的重要性。上述研究中房颤和恶性肿瘤长期的相关关系也可能提示二者存在共同的危险因素(图1)。

图1 房颤作为恶性肿瘤风险标记的可能机制[7，11]

2.2 检出偏倚

2.2.1 常规检查 新发房颤的患者比没有患有房颤的人更容易去医院检查疾病，更容易发现恶性肿瘤。比如血常规检查可能会发现贫血，胸片或胸部CT可能会发现隐匿的肺癌，房颤发生脑卒中的患者还可能因为颅脑影像检查发现颅脑肿瘤。Ostenfeld、Conen等的研究中新发房颤后3个月内较高的恶性肿瘤检出风险，也支持这种可能。彻底的检查可能提高了恶性肿瘤的检出率。

而长期的风险就很难用检出偏倚解释。并且在Conen等的研究中，新发房颤患者相比没有发生房颤的人，他们的恶性肿瘤相关检查并没有更多，并且校正多因素(包括恶性肿瘤相关检查)之后，HR并没有显著下降，故房颤诊断后短期内较高的恶性肿瘤检出率不能完全用检出偏倚所解释。

2.2.2 抗栓治疗后的检查 在房颤抗栓治疗后，发生出血事件可能代表之前存在恶性肿瘤的未暴露，该人群是发现恶性肿瘤的高危人群，因为恶性肿瘤极易出血，在Aspberg等[14]进行的一项样本量为29万余例房颤患者的队列研究中，大多数恶性肿瘤诊断都与胃肠道出血风险增加有关，多变量校正后的HR为1.30(95%CI：1.22～1.39)，在胃部恶性肿瘤中尤其明显，但也与骨髓瘤、卵巢恶性肿瘤、前列腺恶性肿瘤有关。抗栓治疗进一步增加了恶性肿瘤的出血风险。Hu等[15]进行的一项前瞻性队列研究，对2013—2017年间395例接受新型口服抗凝药物(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班)治疗的非瓣膜性房颤患者进行随访调查，平均随访(2.8±1.5)年，多因素logistic回归分析中，出血事件与新发恶性肿瘤独立相关，比值比(odds ratio，OR)为7.89(95%CI：2.53～24.61，P=0.001)。积极地对这部分人群进行早期相关检查，可能会更早发现恶性肿瘤。例如在应用抗血栓药物的患者中，粪便隐血试验阳性提高了早期检出结直肠肿瘤的敏感性[16]，并且在Mandelli等[17]研究中，免疫法粪便潜血试验(I-FOBT)对结直肠恶性肿瘤和高危腺瘤的阳性预测价值不受抗凝药物或小剂量阿司匹林治疗的影响。

消化道出血：Rasmussen等[18]进行的一项回顾性队列研究，纳入了1996—2014年间125 418例无结直肠恶性肿瘤病史的、接受口服抗凝药物治疗的房颤患者，在最长3年的随访中，发生了2 576例下消化道出血事件。在这些消化道出血事件中，140例在下消化道出血后的第一年内被诊断为结直肠恶性肿瘤。与没有发生下消化道出血的患者相比，发生下消化道出血显著增加了结直肠恶性肿瘤检出的相对危险度(risk ratios，RR)，在最小年龄组(≤65岁)和最大年龄组(>85岁)RR分别为24.2(95%CI：14.5～40.4)和12.3(95%CI：7.9～19.0)。在所有年龄组中，大部分恶性肿瘤检出发生在下消化道出血后的前2个月内。研究还发现下消化道出血的绝对6个月风险在开始口服药物抗凝治疗后第一个月内最高，在最小年龄组(≤65岁)和最大年龄组(>85岁)分别为0.29%(95%CI：0.24～0.36)和0.95%(95%CI：0.79～1.14)。但该研究的不足是只涉及消化道而没有考虑上消化道，也许不能推论到全部的胃肠道出血事件及恶性肿瘤。

Clemens等[19]对RE-LY实验数据库进行的分析中，在达比加群110 mg bid组(D110)，558例发生胃肠道出血，后续检出胃肠道恶性肿瘤32例，5 425例未发生消化道出血，OR为10.61(95%CI：6.56～17.16)，在达比加群150 mg bid组(D150)和华法林组也得到了类似的结果，OR分别为7.68(95%CI：4.75～12.42)和14.32(95%CI：7.81～26.26)，提示相比于未发生消化道出血的患者，在消化道出血的患者中更容易发现任何部位的胃肠道恶性肿瘤。与华法林组相比，达比加群组从发生胃肠道出血到检出消化道恶性肿瘤的中位时间较短(D110组为22 d，D150组为20 d，华法林组23 d)。最常见的恶性肿瘤是结肠癌。还有一些研究也可以说明接受抗栓治疗的房颤患者发生的消化道出血可以“揭示”尚未诊断的结直肠恶性肿瘤病变[20-21]。

血尿：以往的研究表明，应用抗栓药物出现血尿的患者发现泌尿系统恶性肿瘤风险较高[22-23]。Yu等[24]进行的一项回顾性观察性研究，对2005—2015年间一家韩国三甲医院20 456例年龄大于18岁的房颤患者的临床资料进行分析，排除了房颤诊断之前服用抗凝药物的患者及血尿检测之前被诊断为泌尿生殖系统疾病的患者，5 833例发生了血尿，其中泌尿生殖系统恶性肿瘤在口服抗凝药物华法林治疗组(OAT+)比未抗凝治疗组(OAT-)更常见(倾向性评分匹配后，发生率1.6%比0.7%，P=0.011)，提示抗凝治疗与房颤患者泌尿系恶性肿瘤的高检出率及早期发现有关。在OAT+组中，男性、年龄升高、尿中更多的红细胞、肉眼血尿都和升高的泌尿系统恶性肿瘤风险显著相关。膀胱癌是最常见的恶性肿瘤，在OAT+组更为常见，其在OAT+和OAT-组的比例分别为1.2%和0.5%(P=0.019)。OAT+组患者同时也更容易发现低病理分级(恶性度较低)的膀胱癌，其在OAT+组和OAT-组的比例分别为63.6%和36.4%(P=0.124)。

考虑到出血是抗栓药物常见的并发症，临床医师可能会低估出血事件出现的意义，应对不同出血事件开展不同的检查以尽早发现恶性肿瘤，例如对便潜血阳性的患者开展胃肠镜检查，对出现血尿的患者进行膀胱镜检查。

2.3 残余混杂因素

可能解释了房颤和恶性肿瘤的长期相关关系，尽管很多研究已经通过限制条件、配比、随机化、多因素分析、倾向性分析来控制已知的混杂因素，但仍有目前未知的或未校正的一些和房颤以及恶性肿瘤有关的混杂因素。

2.4 相关的治疗药物

如胺碘酮或地高辛，也可能与恶性肿瘤风险增加有关[25-26]。但是新发房颤3个月后发现恶性肿瘤风险衰减提示相关风险不是长期服用药物影响，且Rasmussen等[27]进行的一项大型队列研究中，没有发现胺碘酮累积剂量与恶性肿瘤风险之间存在剂量-反应关系。

3 相关争议

还有研究提出房颤和恶性肿瘤的发生之间存在负相关，Saliba等[28]对结直肠癌分子流行病学研究(MECC)、以色列北部乳腺癌研究(BCINIS)进行分析，研究共包括19 991例，病例组为无恶性肿瘤病史、被连续确诊为结直肠癌和乳腺癌的患者(9 264例)，对照组有10 727例。研究人员从当地的Clalit医疗集团(CHS)获取研究对象的既往病史、用药史等医疗信息，并从CHS数据库回溯检索房颤诊断及日期，采用病例对照研究方法，在病例组、对照组分别检出房颤352例、538例。经过logistic回归分析后得出，房颤和恶性肿瘤的发生之间存在负相关，其校正后的OR为0.77(95%CI：0.65～0.91，P=0.002)。房颤诊断后的前90天内，校正后的OR升高，但不具有统计学意义，校正后的OR为1.85(95%CI：0.98～3.49，P=0.058)，90天后、3年后负相关持续存在，校正后的OR为0.73(95%CI：0.61～0.87，P<0.001)和0.70(95%CI：0.57～0.86，P=0.001)。研究的不足是BCINIS研究导致整个研究中女性所占的比例较大(77.9%)，但分别在两个单独的研究中也得到了类似上述的结果，所以本研究中性别不太可能造成偏倚。另外该研究只涉及结肠癌和乳腺癌，故结论是否可以外推到其他的恶性肿瘤还不确定。

4 小结

新发房颤可能是后续恶性肿瘤的重要风险标记，但仍需要前瞻性研究来评估这种关联及其可能机制。

利益冲突：无